Un estudio sugiere que los psicodélicos no son más efectivos que los antidepresivos y confirma que sus estudios no son de doble ciego

El artículo de Williams et al., analiza la evidencia científica publicada, mediante un riguroso metaanálisis, entre el tratamiento de la depresión mayor en el ámbito ambulatorio, comparando la eficacia de los fármacos antidepresivos convencionales más habitualmente empleados en clínica, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, frente a la denominada psicoterapia asistida con psicodélicos (PAP), una práctica no usual en nuestro medio español, pero con gran predicamento desde hace más de cinco décadas en otros lugares, como Estados Unidos, habiendo resurgido en los últimos años como un nuevo tratamiento novedoso para la depresión. En este tipo de terapia utilizan, como herramientas ayuda de la intervención psicológica, diferentes tipos de sustancias psicoactivas, como derivados anfetamínicos, LSD, alcaloides de plantas y hongos procedentes de Latinoamérica (psilocibina, mescalina, peyote) o ayahuasca.

Estudios previos habían mostrado una eficacia superior de la PAP frente a placebo, pero en este artículo se sugiere que dicha diferencia puede explicarse, en parte, por factores como la expectativa del paciente o una menor respuesta a placebo en los ensayos realizados con psicodélicos, lo que pone de manifiesto, al igual que apuntan otros recientes trabajos, el problema del diseño de los ensayos clínicos y el control de los sesgos. Por ejemplo, es conocido que en los ensayos clínicos donde se usa la PAP, se incluyen más pacientes de alto nivel educativo, más sensibles a este tipo de terapias, sobre todo en Estados Unidos, y hay una infrarrepresentación de minorías étnicas y raciales, lo que suele sesgar los resultados a favor de la PAP. Incluso podría decirse que la medicina psicodélica presenta una cobertura mediática más positiva que el empleo de los fármacos antidepresivos, por lo que, si no se realiza un buen diseño doble-ciego, los resultados quedarían sesgados y habría una eficacia superior, en base a las hipotéticas mejores expectativas de la PAP.

Por todo ello, este metaanálisis aborda la cuestión comparando la eficacia de ambas alternativas en condiciones metodológicas equivalentes, en pacientes adultos con depresión mayor sin comorbilidad y tratados en el ámbito ambulatorio. En términos generales, se trata de un trabajo de buena calidad metodológica, siguiendo las guías PRISMA, en el que se usan de forma combinada modelos estadísticos bayesianos y frecuentistas, lo que refuerza su transparencia y rigor científico, y se incluyen 24 ensayos clínicos: 16 ensayos abiertos con antidepresivos (7921 pacientes) y 8 ensayos con PAP (249 pacientes), de los cuales sólo 2 son abiertos (36 pacientes) y los otros 6 bajo metodología ciega (213 pacientes). Además, los autores tienen en cuenta, de forma explícita, varios factores de confusión, especialmente el problema del desenmascaramiento funcional, que es particularmente relevante en los estudios con psicodélicos, debido a los efectos subjetivos y adversos evidentes de estas drogas, incluso cuando los ensayos son formalmente ciegos. Este fenómeno puede aumentar la diferencia en los efectos entre el fármaco y el placebo, y hace que todos los estudios con PAP sean, en la práctica, siempre abiertos. También se han considerado en el artículo diferencias en la gravedad basal de los pacientes depresivos, la duración de los tratamientos y el tipo de población incluida.

No obstante, persisten algunas limitaciones importantes, como el reducido número de ensayos con psicodélicos y su falta de homogeneidad: pequeños tamaños muestrales, en ocasiones poco representativos, y existencia de diferencias metodológicas entre los estudios incluidos en el metaanálisis, como la duración del seguimiento o los criterios de inclusión. Además, el análisis se centra únicamente en la reducción de síntomas depresivos, sin considerar aspectos clave, como efectos adversos o funcionalidad a largo plazo. Por último, los autores sólo han recurrido, en su búsqueda de estudios, a la base de datos PubMed, que, aunque muy exhaustiva, posiblemente no incluya todos los ensayos referentes a esta materia. Todo esto debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados.

A pesar de ello, las conclusiones del estudio parecen estar respaldadas por datos consistentes, y se confirma la ausencia de diferencias significativas en la mejoría de la depresión (usando la escala de Hamilton para la depresión de 17 items y ajustando en equivalentes los resultados de todos los estudios) entre la PAP y el uso de antidepresivos. Este hallazgo es especialmente relevante porque contradice la narrativa dominante en Estados Unidos que sugiere una superioridad clara y demasiado optimista de la terapia asistida con psicodélicos. En este sentido, los autores argumentan de forma convincente que muchos estudios previos podrían haber sobreestimado la eficacia de la PAP debido a problemas de diseño de la integridad del enmascaramiento de los estudios.

En relación a las implicaciones para la práctica clínica real, este trabajo sugiere que los fármacos antidepresivos tradicionales siguen siendo la opción terapéutica válida de primera elección. El uso de los psicodélicos puede ser prometedor, pero aún no hay evidencia suficiente para considerarlos superiores al tratamiento convencional con antidepresivos y son necesarios estudios más robustos, con mejor control del enmascaramiento y de los sesgos y evaluación de resultados clínicamente relevantes a largo plazo. En relación con la evidencia existente, este estudio no niega que los psicodélicos puedan ser eficaces, pero sí cuestiona su aparente ventaja frente a tratamientos convencionales. Esto tiene una gran relevancia en un contexto de creciente interés mediático y clínico por los psicodélicos, ya que invita a no emitir conclusiones precipitadas. Y adicionalmente, en lo relativo a nuestro medio español, el problema es mucho menos relevante, pues el uso de la psicoterapia asistida por psicodélicos es muy reducido (aunque también se han puesto en marcha ensayos clínicos), dado que muchas de las sustancias empleadas en esta práctica están fiscalizadas y son ilegales en nuestro país.

Esta revisión sistemática y metaanálisis evalúa la efectividad de la terapia asistida con psicodélicos (PAT) en comparación con los antidepresivos tradicionales (TAD) para el tratamiento de la depresión mayor. Los autores plantean que, dado que los efectos subjetivos intensos de los psicodélicos comprometen el cegamiento, los resultados de la PAT deberían compararse con ensayos de antidepresivos en condiciones de etiqueta abierta, con el fin de igualar el grado de descegamiento entre intervenciones.  

Bajo este enfoque, el estudio encuentra que la superioridad de la PAT frente a la medicación tradicional desaparece cuando ambos tratamientos se administran en condiciones en las que los pacientes conocen la intervención recibida. Asimismo, los resultados sugieren que la integridad del cegamiento influye significativamente en los resultados reportados de los antidepresivos tradicionales, pero no de la PAT, lo que apunta a una asimetría metodológica relevante entre ambos tipos de intervención.  

En este contexto, los autores proponen que parte de la aparente superioridad de los psicodélicos podría explicarse por una reducción de la respuesta placebo en los grupos control (efecto “know-cebo”), más que por un mayor efecto terapéutico intrínseco. Se trata de un estudio metodológicamente riguroso, prerregistrado y exhaustivo, que aborda uno de los principales desafíos en la investigación con psicodélicos: la dificultad (posiblemente insalvable) de implementar diseños doble ciego convencionales debido a la naturaleza de sus efectos subjetivos.  

En este sentido, sus hallazgos refuerzan la necesidad de explorar diseños alternativos, como estudios pragmáticos, de mundo real o centrados en mecanismos, así como de interpretar con cautela la evidencia actual sobre su eficacia clínica.  

No obstante, es importante señalar una limitación relevante en la comparabilidad de las muestras incluidas: mientras que los estudios con antidepresivos tradicionales se centran mayoritariamente en pacientes con depresión no resistente, los ensayos con psicodélicos incluyen predominantemente población con depresión resistente al tratamiento. Esta heterogeneidad clínica introduce un sesgo potencial que dificulta la comparación directa entre intervenciones, dado que se trata de poblaciones con distinto pronóstico y respuesta esperada al tratamiento. Además, resulta complejo comparar o generalizar los resultados de distintos estudios con psicodélicos, precisamente debido a la inconsistencia en los distintos abordajes de psicoterapia y soporte psicológico utilizados, y a un reporte ineficiente e inconsistente del contexto en el que se utilizan, lo cual también invita a mejorar el reporte de estos aspectos de las intervenciones.

¿El estudio es de buena calidad? ¿Están las conclusiones respaldadas por datos sólidos? 

“Sí, es una revisión sistemática y metaanálisis que, de acuerdo con la pirámide de la evidencia científica, está en lo más alto de esta. Los metaanálisis son análisis estadísticos que agrupan todos los estudios realizados sobre un tema”.  

¿Cómo encaja este trabajo con la evidencia existente? 

“Encaja perfectamente, ya que evalúa la evidencia actual para el tratamiento de la depresión con sustancias psicodélicas. Lo novedoso es que matiza el sobreentusiasmo existente sobre los beneficios de las terapias psicodélicas comparadas con los tratamientos al uso”.  

¿Han tenido en cuenta los autores los factores de confusión? ¿Hay limitaciones importantes que haya que tener en cuenta? 

“Han tenido en cuenta todos los factores de confusión posibles derivados de la idiosincrasia de los ensayos clínicos, como la menor duración de los estudios de psicodélicos, la falta de diversidad demográfica en sus participantes, la diversidad de escalas utilizadas en los diferentes estudios o el problema del ciego (de la facilidad para detectar el placebo en los ensayos clínicos). En mi opinión, hay una limitación que no contemplan: que precisamente las limitaciones de los estudios se deben a cuestiones epistemológicas y no tanto metodológicas. Los métodos son correctos, pero derivan de un sesgo a la hora de tratar de encajar la eficacia de los psicodélicos en un modelo de ensayo clínico. El ensayo clínico sirve para evaluar fármacos en los que hay una relación unívoca entre en tratamiento y la enfermedad. El caso prototípico son las enfermedades infecciones y víricas. Por eso se llama modelo bacteriológico. Tratar de encajar tratamientos psicológicos, como son tratamientos con psicodélicos, donde la experiencia psicológica es fundamental en un modelo bacteriológico es un sesgo de base. Otro sesgo tiene que ver con la rigidez de los protocolos. La terapia asistida con psicodélicos consiste en administrar el psicodélico cuando es pertinente en el curso de un tratamiento psicológico. El modelo de ensayo clínico queda centrado en el fármaco y no en el proceso, como debería. Y hay un último sesgo insalvable: el ensayo clínico controlado con placebo pretende evitar el efecto de la expectativa. Pero es que es precisamente la expectativa lo que mejor predice el éxito terapéutico. Los pacientes deben tener una expectativa de mejoría para poder mejorar. Si se pretende eliminar la expectativa se elimina lo más poderos de un tratamiento psicológico. Luego, aunque el estudio es metodológicamente impecable, hay un sesgo epistemológico de base que dificulta extrapolar los resultados a la realidad clínica”.  

¿Cuáles son las implicaciones para el mundo real? 

“En el mundo real se trabaja con las expectativas de los pacientes, con la alianza terapéutica y el tratamiento no está centrado en el fármaco sino en el proceso terapéutico. Desafortunadamente los estudios para depresión, a diferencia de los estudios para trastorno por estrés postraumático con MDMA, están muy centrados en eliminar la expectativa y no en el proceso. Por último, las razones por las que se ha elegido la depresión como foco principal de los tratamientos con psicodélicos no responden a una evidencia clara. Los psicodélicos funcionan mejor en trastornos reactivos como distrés existencial en personas con enfermedades graves, duelo y otros trastornos relacionados con las circunstancias vitales de las personas y no tanto con cuestiones más caracteriales”.