Este estudio se ha hecho partiendo de muestras prospectivas de pacientes de CPNM (cáncer no microcítico de pulmón o también llamado de célula no pequeña, NSCLC en inglés), desde estadios localizados (linajes 1 y 2) y se han tomado muestras tanto de tejido como de sangre a lo largo de la patología en aquellos pacientes en los que ha recaído tras la cirugía (linaje 3) y en aquellos que han recaído tras tratamiento (linaje 4). El estudio ha recogido muestras de tejido y de sangre, y los estudios moleculares se han hecho a nivel genómico, transcriptómico y con el ADN tumoral libre circulando en sangre, comparando pacientes que no han recaído con los que sí lo han hecho, principalmente, a la terapia basada en platinos. En todos los casos las variables clínicas de respuesta al tratamiento se han centrado en el estudio de la supervivencia global de pacientes o la supervivencia libre de enfermedad (hasta su recaída).  

Los resultados se dirigen hacia la caracterización genética de los clones y subclones iniciales y los que prevalecen posteriormente en las metástasis, en relación a la heterogeneidad tumoral. Diferencian las metástasis de divergencia precoz (early divergence), que son las que aparecen antes de que en el tumor temprano se haya establecido el clon prioritario. Aquellas que aparecen posteriormente o las que mantienen características de muchos clones son las relacionadas con peor supervivencia. Identifican como eventos tempranos o troncales aquellos relacionados con alteraciones en el gen MYC y alteraciones en los genes involucrados en las rutas tirosina quinasa, bien conocidas como activadoras de rutas de señalización celular de supervivencia en cáncer, mientras que las alteraciones también bien conocidas como son P53, KRAS se relacionan con eventos subclonales y, por tanto, con peor supervivencia.  

Es interesante el hecho de que estos resultados parecen indicar que las metástasis en nódulos linfáticos no parecen una vía causal para futuras recurrencias, sino más bien una huella que permita identificar a los pacientes con pronóstico de un tumor más agresivo. 

A nivel del estudio transcriptómico, identifican alteraciones en la expresión de transcritos concretos de un mismo gen que, en los casos en los que el origen de la alteración no es genético, (es decir, no se debe a variaciones del número de copias o alteraciones similares) se relaciona con genes relacionados con la maquinaria de regulación epigenética que afecta a la metilación del ADN y a histonas preferiblemente. 

Respecto a las alteraciones observadas en las metástasis que aparecen o se mantienen tras recibir tratamiento basado en platino, también confirman datos que previamente se han reportado en la literatura, centrados en que estos tratamientos producen evoluciones drásticas en los tumores, aparición de resistencia y, por tanto, una mayor heterogeneidad.  

Uno de los puntos fuertes de estos estudios es el amplio tamaño muestral (421 pacientes) que permite tener acceso a las muestras de tejido de segundas intervenciones que en la mayoría de los estudios son tan limitadas que no tienen poder estadístico. En este trabajo se consiguen secuenciar segundas cirugías de 48 pacientes del total reclutado. También el uso de software y algoritmos informáticos que permiten ver las marcas clonales en ADN tumoral circulante de pacientes con tumores localizados, en los que están muy poco representadas estas alteraciones, ya que menos de un 1 % del ADN libre circulante es de origen tumoral en pacientes metastásicos. Reportan también que en tumores locales ya pueden existir metástasis de divergencia precoz que pueden confundirse con el tumor primario inicial ya que estas habrían surgido cuando el diámetro del tumor primario era inferior (8 mm) al umbral que permite detectarlos con tomografía computarizada, lo que podría limitar su uso en la detección temprana de estas metástasis. Por otra parte, los patrones de las alteraciones clonales que porten podrían ser el eje sobre el que hacer el seguimiento antes de que una metástasis distal se haya implantado y, sobre todo, para definir tratamientos en tumores primarios que no se hayan tratado.  

Una de las debilidades es que no se contemplan las alteraciones plásticas derivadas de los procesos epigenéticos, sobre todo aquellas que acontecen tras los tratamientos oncológicos. Es bien sabido que los tratamientos con quimioterapia producen alteraciones a nivel genómico muy amplias, como pérdidas de brazos completos de cromosomas, que afectan drásticamente a la heterogeneidad tumoral. Sin embargo, estos tratamientos también se asocian con alteraciones epigenéticas que afectan a la metilación del ADN y, por tanto, al silenciamiento de numerosas regiones génicas, y también afectan a los ARN no codificantes como los miARNs, que son reguladores postranscripcionales de un número muy amplio de ARN mensajeros. También sería de gran interés abordar en biopsia líquida el contenido en vesículas extracelulares, compartimento que refleja más fielmente las características del tumor de origen que el ctADN (ADN tumoral circulante). 

Los trabajos son fascinantes y muy robustos. En los últimos años hemos visto cómo tumores que nos parecían la misma enfermedad, al mirarlos al microscopio tenían diferentes alteraciones genéticas y, por tanto, podrían tratarse de manera diferente con un éxito mayor. Además, hemos aprendido que un tumor es heterogéneo y no todas las células cancerosas dentro de un mismo tumor son iguales. Esta diversidad, esta heterogeneidad intratumoral, permite que algunas células tumorales puedan sobrevivir a algunos tratamientos y, sin embargo, ser sensibles a otros. En el cáncer se da una evolución darwiniana ‘a lo bestia’. La ‘selección natural’ de las células tumorales consiste en adaptarse al microentorno, evitar al sistema inmunitario y resistir a los nuevos tratamientos para poder sobrevivir, crecer más y progresar. 

El estudio TRACERx busca entender cómo diferentes clones o poblaciones celulares dentro de un tumor evolucionan frente a los tratamientos. Estos trabajos publicados hoy se centran en los cánceres de pulmón y arrojan luz acerca de la evolución que sufren diferentes clones celulares de los tumores en función de los tratamientos y cómo evolucionan conforme avanza la enfermedad, el riesgo de recidivar o cómo progresan hasta ser metastásicos. Demuestran que la progresión tumoral está influenciada por la heterogeneidad tumoral y debería ayudar en un futuro próximo e influir en la selección más racional de tratamientos y la búsqueda de nuevas terapias.  

Uno de los trabajos ha establecido una nueva tecnología basada en la biopsia líquida, que permite leer el ADN de un tumor en una muestra de sangre, que podría ayudar a establecer el potencial metastásico de estos tumores. Este avance será importante para plantear nuevas estrategias terapéuticas y realizar ensayos clínicos para buscar nuevas terapias y abordajes. 

Esta investigación es de buena calidad y está respaldada por datos sólidos, ya que utiliza parte de la secuencia genómica de la población de células tumorales. Cuenta, además, con una gran cohorte de pacientes. En vista de que se trata de una enfermedad muy heterogénea y divergente, los hallazgos que se describen pueden representar un gran avance en el campo. 

Muestra cómo las alteraciones genéticas acumuladas durante el desarrollo de la enfermedad, desde el tumor primario, pueden ayudar a determinar el riesgo de diseminación y, por lo tanto, de metástasis. Estas divergencias podrían convertirse en un potencial ‘hallmark metastásico’, lo que permitiría predecir el riesgo de posibles metástasis. 

No obstante, es importante considerar que la aplicación de los resultados de este estudio en la práctica clínica puede ser compleja. En el caso del cáncer de pulmón, que es el objeto de análisis, los autores coinciden en que el hábito tabáquico es el factor determinante en la incidencia de la enfermedad. A pesar de esto, los resultados obtenidos son muy prometedores y contribuyen al conocimiento que tenemos del desarrollo del cáncer.