Utilizan el ‘transcriptoma oscuro’ para reducir la inflamación en ratones y células humanas

Tradicionalmente se ha considerado el genoma humano como un gran libro de instrucciones para producir proteínas. Sin embargo, solo una pequeña parte de ese ‘texto’ corresponde realmente a instrucciones de codificación. Buena parte del resto se transcribe igualmente a ARN, pero sin pasar a ser traducido a proteínas. Entre estas moléculas destacan los llamados ARN largos no codificantes (lncRNAs): largas cadenas de ARN que, lejos de ser ‘ruido’ genómico, cumplen funciones reguladoras fundamentales, ya sea modulando directamente la expresión de genes o actuando de forma indirecta sobre diversos procesos celulares. 

El artículo Human and mouse long noncoding RNAs reengineered for exogenous delivery reduce LPS-induced inflammation in human macrophages and mice ilustra muy bien cómo este conocimiento empieza a tener aplicaciones prácticas. Los autores 'copian' lncRNAs naturales implicados en inflamación, los modifican para hacerlos más estables y resistentes a la degradación, y los encapsulan en nanopartículas lipídicas, de forma similar a las utilizadas en vacunas de ARN. Con ello, exploran su potencial terapéutico tanto en modelos celulares (macrófagos humanos y murinos tratados con LPS) como en un modelo animal de inflamación inducida por LPS. En ambos casos, la administración de los lncRNAs modificados redujo los marcadores inflamatorios. 

Este enfoque tiene varias ventajas. Por un lado, se parte de lncRNAs ya presentes en el organismo, cuya función fisiológica está parcialmente caracterizada, lo que permite basarse en moléculas ‘validadas por la biología’, en lugar de diseños totalmente sintéticos. Por otro, la estrategia abre la puerta a una nueva categoría de terapias basadas en ARN que no buscan reemplazar proteínas, sino intervenir directamente en redes de regulación génica. 

No obstante, el mayor reto sigue siendo la entrega eficaz de ácidos nucleicos. En este estudio, la elección de una diana 'accesible' como el sistema inmunitario, alcanzable mediante administración sistémica, permite una demostración de principio prometedora. Extender este enfoque a otros tejidos —especialmente, el sistema nervioso central o el músculo esquelético— plantea desafíos mucho mayores, tanto por el tamaño y la accesibilidad de los tejidos como por la necesidad de cruzar barreras biológicas complejas. 

En conjunto, se trata de un trabajo inspirador que refleja la madurez progresiva del campo: estamos pasando de descubrir qué hacen los lncRNAs a empezar a aprovechar lo que hacen. Aún queda mucho por optimizar, pero esta es una señal clara de que los ARN no codificantes pueden ocupar un lugar propio dentro del arsenal terapéutico futuro.

El desarrollo de técnicas de secuenciación masiva de ARN (ácido ribonucleico que se origina por transcripción del ADN de nuestro genoma) abre un campo de exploración científica de dimensiones imprevistas. Ya hemos visto cómo las vacunas basadas en ARN mensajero han pasado a formar parte de la vida cotidiana y también pequeñas moléculas de ARN de bajo peso molecular se están utilizando en tratamientos terapéuticos.  

El estudio realizado en Canadá por Janice Pang y colaboradores y publicado en la revista científica Science Signaling nos describe de forma rigurosa y pionera la utilización de tres ARN largos (lncRNAS) para el control de la respuesta inflamatoria en un modelo de inflamación inducida en ratón y en macrófagos humanos. Teniendo en cuenta que nos quedan por estudiar decenas de miles de estos ARN largos para comprender sus mecanismos de acción, la posibilidad de su uso terapéutico abre un campo interesantísimo de estudio con múltiples aplicaciones para el tratamiento enfermedades para las que aún no tenemos fármacos adecuados. 

La nota de prensa es acertada y refleja bien el trabajo realizado y su potencial importancia terapéutica. Quizás está dirigida a un público más científico y puede resultar un poco técnica para un público generalista.  

Hay muchas enfermedades humanas que son complejas en cuanto a factores genéticos y ambientales, por ejemplo, la respuesta exacerbada del sistema inmunitario en los procesos inflamatorios o la autoinmunidad. Los tratamientos actuales suelen ser medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores genéricos, aunque cada vez se extiende más el uso de tratamientos inhibitorios mediante anticuerpos o proteínas recombinantes. En este artículo, los autores exploran con éxito tratamientos extremadamente específicos en un punto anterior del flujo de la información genética, en lugar de inhibir la acción de proteínas como las citoquinas, impiden que éstas se produzcan inhibiendo la traducción del ARN mensajero. Para ello, modifican por ingeniería genética unos elementos genéticos poco conocidos, los llamados ARN no codificantes largos (lncRNAs), dirigidos contra ARN de citoquinas muy concretas, logrando disminuir la respuesta inflamatoria tanto en células inmunitarias humanas in vitro como in vivo, en ratón. Además, usan liposomas como método de entrega del ARN, evitando respuestas no esperadas que se pueden dar cuando la entrega se hace mediante vectores víricos. 

Creo que se trata de una herramienta terapéutica biológica de mucha precisión que no se había utilizado todavía y que ofrece muchas posibilidades para tratar enfermedades en las que se requiera silenciar un gen o una determinada vía de señalización, no solo en enfermedades inmunitarias, sino también en cáncer o en neurodegeneración.