Es un estudio muy interesante. Demuestra la capacidad de poder desarrollar vacunas multivalentes de ARNm que sean capaces de inmunizar a la vez contra 20 o quizá más antígenos distintos. En este caso son antígenos de virus de la gripe que engloban todos los posibles subtipos y variantes del virus de la gripe, incluidos los que tiene un potencial pandémico. 

Las vacunas actuales de gripe no protegen contra virus de la gripe con potencial pandémico. Esta vacuna, si funciona bien en personas, lograría esto.  

Los estudios son preclínicos, en modelos experimentales. Son muy prometedores y, aunque sugieren capacidad de protección contra todos los subtipos de virus de la gripe, no podemos estar seguros de ello hasta que se hagan ensayos clínicos en voluntarios.   

El estudio tiene una gran relevancia y está realizado de una forma correcta, arrojando datos muy interesantes sobre la posibilidad de generar una vacuna universal frente a los distintos virus de la gripe. 

La enfermedad de la gripe en humanos es causada principalmente por los virus de la gripe de tipo A y de tipo B. Actualmente, el virus de la gripe de tipo A en humanos puede a su vez subclasificarse en los subtipos H1N1 y H3N2, dependiendo de la clase de las proteínas hemaglutinina (hay 18 versiones distintas en total) y de neuraminidasa (existen 11 versiones distintas) que las partículas virales tienen en su superficie. También el virus de la gripe de tipo B puede presentar dos versiones de hemaglutinina distintas en sus partículas virales. Existen numerosos subtipos de virus de gripe A que infectan otras especies animales distintas de humanos que contienen las distintas versiones de hemaglutinina y neuraminidasa mencionadas. 

Es enormemente complejo formular una vacuna frente a los virus de gripe que nos pueda proteger, no solo frente a los virus circulantes actuales en humanos, sino frente a posibles virus que puedan producir una futura pandemia. Esa vacuna es la denominada vacuna universal frente a la gripe. 

Los investigadores presentan una estrategia similar a la utilizada para generar la vacuna de ARN mensajero frene al SARS-CoV-2, pero en la que introducen ARN mensajero de las 20 versiones de las hemaglutininas de virus de gripe de tipo A y B que pudieran dar lugar a un virus con posibilidad de llegar a infectarnos. Los resultados muestran que esa vacuna es capaz de inducir una respuesta mediada por anticuerpos robusta en ratones y en hurones (modelos animales muy utilizados para estudiar la gripe) frente a distintos subtipos de virus de gripe, incluidos virus que distan sensiblemente de tener similitud con las secuencias incluidas en la vacuna. 

Todo esto implica que potencialmente se puede tener una vacuna universal de fácil y rápida construcción que podría ser de gran utilidad en caso de un brote pandémico por un nuevo virus de la gripe. Aunque no lo comentan en el artículo, esta vacuna podría tener también gran utilidad en prevenir la gripe en animales que pueden sufrirla, y reducir el riesgo de zoonosis entre animales en un contexto de salud global. 

El artículo no presenta aún datos sobre el posible avance de esta vacuna a una siguiente fase en humanos, donde se debería demostrar no solo la eficacia, sino también los efectos adversos, la dosis o la inmunidad a corto y largo plazo. 

Otra limitación es que necesitan estudiar más el papel de los linfocitos T en la protección frente a la enfermedad. La activación de los linfocitos T CD4 es importante para que la respuesta humoral que ejercen los anticuerpos sea óptima.

La búsqueda de una vacuna universal de gripe arranca en los años 2012-13, aunque antes había habido distintas aproximaciones. Entre las últimas está tratar de descubrir y conseguir antígenos (epítopos) que estén presentes en la mayor parte de variantes de un subtipo de gripe (epítopos conservados). De esa manera se puede conseguir una respuesta universal y aunque cambien los epítopos variables, la respuesta a los conservados permanecerá. 

El nuevo estudio está bien concebido y realizado con exhaustividad. Science es una revista cuyas publicaciones tienen el máximo nivel. 

La novedad más importante radica en que usa muchos antígenos de diferentes subtipos de hemaglutininas (todas las que existen incluidas las de murciélagos) en vez de ir a regiones conservadas de uno o pocos antígenos. Antes eso era más difícil que ahora. Las plataformas actuales de vacunas ARNm permiten incluir muchos ARNm que inducirán muchas proteínas distintas dando una multivalencia y amplitud de respuesta que antes con las plataformas proteicas no era fácil conseguir.  

La principal limitación es que está hecho en ratones y hurones, modelos animales muy buenos para gripe, pero modelos animales. Así que con sarcasmo (siempre es muy sano en ciencia) los ratones y hurones de todo el mundo tienen que estar de enhorabuena porque ya tienen para ellos una vacuna universal de gripe. 

Hablando en serio, hay un trayecto muy largo a recorrer, a veces insalvable, desde el modelo animal a los humanos. El tipo de respuesta, la amplitud de la misma, la persistencia, etc. no son similares.  

El primer ensayo en humanos [en fase 1] de una vacuna universal para la gripe se publicó hace dos años, pero el personal andaba embelesado con el nuevo coronavirus.  

Science publica hoy un artículo que presenta ensayos preclínicos en ratones y hurones de una vacuna de ARNm "icosavalente" contra la gripe. Se trata de la primera publicación de alto impacto que presenta una estrategia de éxito para de vacuna "universal" basada en ARNm contra la gripe. La formulación incluye ARNs modificados formulados en nanopartículas lipídicas, la misma tecnología utilizada por Moderna en el desarrollo de vacunas frente al SARS-CoV-2, ya ampliamente distribuidas.  

La vacuna incluye los 18 tipos conocidos de espícula de hemaglutinina de los virus de la gripe A (H1-H18) más dos correspondientes al virus B. Como referencia, la vacuna antigripal tri- o tetravalente que estamos utilizando ahora mismo contiene un A/H1, un A/H3 y uno o dos virus B. Los virus de gripe A estacionales que circulan en la población humana son solamente H1N1 y H3N2. ¿Por qué incluir otros tipos antigénicos H en la vacuna? En primer lugar, los virus A son zoonóticos y, aunque los demás tipos no circulan en la población humana, sí lo hacen en otros animales, como los tipos H5 H7 y H9 en el caso de las aves. Esto implica que puedan surgir nuevos virus pandémicos si uno de estos tipos se implica en un "salto antigénico" generando un nuevo virus A que combine los genes de virus de animales con los de virus que circulan en humanos. Esto es lo que ocurrió en 2009, 1968 (gripe de Hong Kong), 1957 (gripe asiática) y en la terrible pandemia de 1918 que acabó con la vida de al menos 50.000.000 de personas. 

Por tanto, este tipo de vacuna prevendría, además de la gripe estacional, de contagios de gripe aviar en humanos, que tiene una mortalidad próxima al 30 % y de posibles nuevos virus pandémicos emergentes. Pero lo más importante es que los autores del trabajo demuestran que su cóctel genera anticuerpos frente a regiones poco variables de la espícula HA, que se encuentran en la estructura del "tallo". La enorme capacidad de mutación de los virus de la gripe hace que el virus "cambie de cara" de un año para otro. Es decir, aunque hayamos generado inmunidad frente a la gripe del invierno anterior, este invierno nuestros anticuerpos ya no reconocerán el virus nuevo. Esta "deriva antigénica" es similar a lo que ocurre con los sublinajes de la variante ómicron del SARS-CoV-2: en cuanto el virus cambia los antígenos, nuestra memoria inmunitaria ya no lo reconoce y podemos reinfectarnos con la nueva variante de turno.  

Sabemos desde hace tiempo que el virus de la gripe hace esto mucho más deprisa que el coronavirus y eso nos obliga a reformular la vacuna cada año en función de los datos que un servicio de vigilancia epidemiológica internacional maneja para vaticinar cuál va a ser la composición vacunal presumiblemente más eficaz para la estación invernal. Pero toda esa capacidad camaleónica del virus está en la "cabeza" de la espícula HA del virus. Si logramos neutralizar la región invariable del tallo tendríamos una vacuna "universal", un arma contra la capacidad de variación del virus. Los autores de este trabajo detectan en sus ensayos preclínicos que mediante esta estrategia los animales de experimentación desarrollan anticuerpos neutralizantes frente al tallo, además de un amplio elenco de anticuerpos frente a las 20 diversas "cabezas" de la hemaglutinina del virus.  

En definitiva, la estrategia muestra una buena protección en animales de experimentación frente a infección, generando anticuerpos frente a todos los tipos, algo que con las vacunas convencionales sería muy difícil de lograr, y protegiendo a los animales frente a la infección por varios tipos de H1N1. Parece ser que la presentación del antígeno a nuestro sistema inmunitario es mucho más eficaz en las formulaciones basadas en ARNm, que fuerza a nuestras células a producir el antígeno in situ, que en las clásicas basadas en inocular directamente el antígeno. Gracias al desarrollo tecnológico forzado por la situación de emergencia creada por la covid-19, la formulación de vacunas y otros fármacos basados en ARNm comienza una edad de oro que puede suponer una revolución en la prevención y tratamiento de las enfermedades infecciosas y otras patologías.