Es importante destacar que la generación de tolerancia (respuesta inmunológica reducida contra un injerto en ausencia de tratamiento inmunosupresor) es uno de los grandes retos en el ámbito del trasplante, pues permitiría eliminar la inmunosupresión que actualmente los receptores de órganos necesitan de por vida con una importante carga de efectos secundarios y prolongaría el tiempo de supervivencia de los injertos.  

El estudio constituye un avance respecto a resultados previos publicados por el mismo grupo, que ya había conseguido inducir tolerancia a injertos renales en humanos y en primates no humanos mediante el trasplante combinado con médula ósea del mismo donante. En este estudio, realizado en primates no humanos, los autores observan cómo cuando se trasplanta la médula ósea y el riñón del mismo donante, el riñón parece colaborar con el efecto tolerogénico del tejido hematopoyético, lo que permite la aceptación de terceros órganos, como el corazón (que no tiene por sí mismo ese efecto) e incluso sobre cuartos injertos, como el cutáneo, que también evalúan. Los autores no demuestran cuál es la causa, lo que constituye una limitación del estudio, si bien correlacionan sus hallazgos con la aparición de cierto tejido linfoide en el riñón, en el que destaca la presencia de linfocitos T-reguladores foxP3-positivos.  

El trabajo es sólido metodológicamente, si bien otra de sus limitaciones es que los resultados no son iguales en todos los casos del grupo de estudio, incluso algunos desarrollan rechazo del injerto cardiaco al cabo de un tiempo.    

En definitiva, el estudio representa un avance hacia la consecución de la tolerancia inmunológica en el ámbito del trasplante de órganos, aunque es difícil valorar si estos resultados serían reproducibles en humanos.

Dos son los factores limitantes fundamentales para el desarrollo de los trasplantes. Por un lado, la desproporción oferta/demanda, que intenta mejorarse bien con medidas organizativas o con el empleo de animales genéticamente modificados, hasta ahora con escaso éxito. Por otra parte, el rechazo sigue siendo la espada de Damocles de los trasplantados, y los medicamentos inmunosupresores disponibles, aparte de no conseguir evitarlo al 100 %, tienen multitud de efectos secundarios, sobre todo a largo plazo. De ahí que una de las principales vías de investigación en la actualidad sea la consecución de un estado de ‘inmunotolerancia’: lograr que el enfermo trasplantado tolere el órgano como si fuera suyo y en consecuencia no necesite de medicamentos inmunosupresores, o bien solo en dosis bajas, evitando así sus efectos nocivos y logrando una supervivencia indefinida del trasplante. 

El presente artículo va en esa línea. Uno de los procedimientos más estudiados para conseguir la inmunotolerancia es combinar el trasplante del órgano con otro de médula ósea u otra forma de progenitores hematopoyéticos del mismo donante precedido de un tratamiento de preparación. Se han obtenido resultados prometedores con diversos órganos abdominales, pero no así en el trasplante cardiaco, lo que plantea múltiples interrogantes. Lo que los autores han hecho empleando grandes simios como animal de experimentación es trasplantarles bien un corazón, o un corazón asociado a un riñón y al trasplante de médula del mismo donante. Se consiguió inducir la inmunotolerancia solo cuando se asoció el riñón al corazón trasplantado, situación en la cual los animales no experimentaron rechazo. 

Al discutir los mecanismos por los que podría producirse este fenómeno, que los autores denominan con un término muy fonético, KICAT (kidney-induced cardiac allograft tolerance), descartan toda una serie de posibilidades como que pudiera deberse a la eritropoyetina fabricada por el riñón o a una mayor o menor similitud genética entre donantes y receptores, y llegan a la conclusión de que se debe a la presencia en el riñón de unas estructuras linfáticas ricas en un tipo de células T-reguladoras que no estarían presentes en el corazón. Estructuras similares podrían explicar que los trasplantes combinados en los que figura el hígado como uno de los órganos generen menos rechazos que los de otros órganos aislados. 

El artículo representa una aportación experimental sin duda interesante para entender mejor cómo afrontar la inmunotolerancia en la clínica. El trasplante combinado corazón-riñón representa el 5 % de todos los trasplantes cardiacos en Norteamérica (en España es menor del 1 %) y por ello los autores plantean la necesidad de unos protocolos comunes que permitan profundizar en este fenómeno y mejorar los resultados.

Se trata de un trabajo que avanza en la búsqueda de mecanismos tolerógenicos para evitar el uso de inmunosupresión a largo plazo en trasplante de órgano sólido.  

Es un modelo único y difícil de trasladar por ahora a humanos, puesto que los trasplantes conjuntos riñón-corazón no han demostrado los hallazgos aquí conseguidos con primates, probablemente porque en humanos se usa un nivel de inmunosupresión que no permite conseguir el posible quimerismo celular que aducen los autores y que podría ser responsable de la tolerancia.  

En el trabajo no encuentran de forma clara el mecanismo que lo induce, aunque sugieren un posible aumento de células T reguladoras en órganos linfoides en el propio riñón. No hay un cambio de linfocitos circulantes en sangre ni tampoco una expresión de genes que sugiera ese mecanismo. Sí que demuestran una ausencia de anticuerpos y de células T efectoras alorreactivas frente al órgano trasplantado.  

Es un trabajo interesante en la búsqueda de mecanismos de inducción de tolerancia inmunológica que evite el uso de inmunosupresión a largo plazo.

El estudio realizado por Tonsho et al. es de alta calidad científica. Se publica en Science Translational Medicine, una revista de gran prestigio en el ámbito biomédico, que se encuentra en el primer decil, tercil y cuartil en la categoría de "Medicina, Investigación y Experimental", ocupando el puesto 2 de 189 revistas, con un percentil de 98.9%. El estudio utilizó un modelo preclínico con primates no humanos, que son modelos experimentales más representativos de la fisiología humana en comparación con roedores y cerdos, como previamente habían hecho. Han comparado diferentes estrategias de trasplante (trasplante aislado de corazón vs. trasplante combinado de corazón y riñón) bajo condiciones bien controladas. Se emplearon múltiples análisis, como secuenciación de ARN, histología detallada y estudios inmunológicos, lo que aporta solidez a las conclusiones.

El estudio es muy interesante y va en la misma línea de investigación de este grupo, quienes ya habían realizado experimentos similares en ratones y también en cerdos. En este trabajo lo han escalado a primates y profundizado en el mecanismo subyacente de inmunotolerancia. Vaya por adelantado que el rechazo de nuestro sistema inmune a un órgano o tejido externo es mucho más potente que ante cualquier infección. También que estudios previos sobre la inducción de tolerancia ya habían revelado una jerarquía específica para cada órgano: el riñón y el hígado presentan una forma aumentada de privilegio inmunológico y son propensos a la tolerancia, mientras que el corazón y los pulmones son en gran medida resistentes a la tolerancia.

En este estudio han observado que generando un quimerismo hematopoyético mixto transitorio mediante la combinación de condicionamiento no mieloablativo y trasplante de médula ósea de donante (DBMT) y acompañado del trasplante de riñón (con privilegio inmunológico) puede establecer una tolerancia sistémica que permite la supervivencia a largo plazo de órganos cotrasplantados como el corazón, que originalmente eran refractarios a la inducción de tolerancia. También sugieren que la aceptación del aloinjerto no se debe a la ignorancia o incompetencia inmunológica del huésped, sino a un proceso activo iniciado y/o mediado por el riñón del donante, lo que lleva a una tolerancia sistémica robusta y, en consecuencia, a la supervivencia a largo plazo del aloinjerto cardíaco. Por tanto, en este trabajo han demostrado también el fenómeno de "Kidney-Induced Cardiac Allograft Tolerance" (KICAT) en un modelo preclínico de primates no humanos.

El estudio se basa en evidencia previa sobre la inducción de tolerancia inmunológica mediante trasplante de médula ósea de donante, lo cual ha sido efectivo en trasplantes renales, pero no en cardíacos. La principal novedad es la demostración de que la cotransplantación de riñón y corazón del mismo donante puede inducir tolerancia a largo plazo en primates sin necesidad de inmunosupresión. Se ha identificado un mecanismo potencial basado en estructuras linfoides ricas en células T reguladoras (Foxp3+) en los riñones trasplantados, que parecen contribuir a la tolerancia del corazón.

Las implicaciones son significativas, ya que esta estrategia podría aplicarse en pacientes con insuficiencia cardíaca y renal terminal que requieren un trasplante combinado. De ser trasladado a la práctica clínica, podría reducir la dependencia de fármacos inmunosupresores y sus efectos adversos, mejorando la calidad de vida de los pacientes y prolongando la supervivencia de los injertos.

El estudio presenta varias limitaciones a considerar. Cabe decir que los autores reconocen que, aunque el estudio es prometedor, los mecanismos exactos detrás de la tolerancia aún no se comprenden completamente y se necesitan más investigaciones para su aplicación en humanos. Conviene destacar las siguientes limitaciones:

• Modelo animal: aunque los primates son modelos preclínicos valiosos, la extrapolación a pacientes humanos requiere más estudios clínicos.
• Muestra relativamente pequeña: podría influir en la generalización de los resultados.
• Tiempo de seguimiento: a pesar de los resultados prometedores a largo plazo en primates, se necesita un seguimiento más extenso para evaluar la durabilidad de la tolerancia en humanos. No obstante, conviene destacar que algunos de los receptores fueron monitorizados por más de 5 años y con biopsias periódicas para descartar tanto rechazo agudo como crónico.
• Factores inmunológicos individuales: la variabilidad genética en los humanos podría afectar la reproducibilidad de estos resultados, especialmente en relación con la histocompatibilidad entre donante y receptor.
• Complicaciones postoperatorias: algunos animales desarrollaron desórdenes como trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) y anemia persistente, lo que indica que aún hay riesgos clínicos a evaluar en humanos.

Finalmente me gustaría destacar que en el estudio han participan dos patólogos (Ivy A. Rosales y Robert B. Colvin), afiliados al Departamento de Patología, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, EEUU, a una institución reconocida por su experiencia en trasplantes y patología, lo que aporta credibilidad a la evaluación histopatológica de los injertos en el estudio.