Más de tres años después de la aparición súbita de la pandemia de covid-19 por el SARS-CoV-2, la población mundial ha vuelto a la normalidad prepandémica. Las autoridades sanitarias y los expertos infectólogos tratan ahora de adivinar cuál será el agente responsable de la próxima pandemia. No se sabe cuándo ni dónde emergerá, ni qué tipo de microorganismo nos sorprenderá, pero todos los expertos coinciden en que, tarde o temprano, nos visitará con mayor o menor agresividad. Entre los candidatos con más probabilidades siguen estando los virus que causan la gripe aviar, pertenecientes al género Influenza de tipo A. Su amenaza no es nueva, lleva casi tres décadas ocasionando infecciones esporádicas en humanos, pero sin llegar a instalarse y a propagarse con eficiencia en nuestra especie.  

Desde hace un par años, un miembro de este grupo de virus aviares, denominado H5N1, está produciendo innumerables brotes de alta virulencia en aves de corral y silvestre por todo el mundo, con una altísima mortandad. Pero lo que suscita una preocupación añadida es que este virus ha demostrado la capacidad de infectar severamente a varias especies de mamíferos, lo cual implica un primer paso para que crucen la barrera de especie y causen infecciones eficaces y virulentas en la especie humana.  

Numerosos grupos de investigación tratan de desvelar los factores implicados en la adaptación de los virus a distintas especies animales. En este artículo, los autores describen la identificación de la proteína BTN3A3 (Butyrophilin subfamily 3, miembro A3), que actúa como un potente inhibidor de los virus de la gripe aviar, pero no de los de la gripe humana. Dicha proteína se expresa en células de las vías respiratorias humanas y su actividad inhibitoria parece haberse originado y evolucionado en los primates. En concreto, los investigadores demuestran que el mecanismo de actuación de BTN3A3 actúa en las primeras fases del ciclo del virus, inhibiendo la replicación del ARN viral. Sin embargo, no todos los virus de gripe aviar son sensibles a esta proteína inhibidora. Por ejemplo, los virus de los subtipos H7 y H9, así como un alto porcentaje de las cepas de H5N1 de alta virulencia, son refractarios a la acción inhibitoria de BTN3A3. Concretamente, los virus aislados en el brote de H5N1 que afectó a una granja de hurones en Galicia en 2022 mostraban una mutación que les confería resistencia a BTN3A3 que el virus adquirió previamente en un hospedador aviar.  

En resumen, este estudio aporta un gran avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares innatos por los que los humanos nos defendemos de los virus gripales aviares. Los autores postulan que este nuevo elemento de resistencia podría tener un alto valor epidemiológico al asociarse con la capacidad de transmisión de los virus gripales aviares en la especie humana. 

Actualmente, la gripe aviar es un grave problema de salud animal. Es de vital importancia comprender los mecanismos de evasión del virus y la evolución de las proteínas involucradas en eludir la respuesta inmune, ya que esto proporciona una herramienta con un gran potencial para evaluar el impacto de las diferentes transmisiones del virus de aves a humanos que hemos estado analizando en todo el mundo. 

La identificación de mutaciones nos permite evaluar el origen del virus detectado en humanos y comprender el impacto que estos cambios pueden tener en la población. En la actualidad, la obtención rápida y confiable de datos genómicos ha brindado grandes ventajas para la vigilancia de los virus de la gripe. Tener información sobre mutaciones que debemos vigilar, aunque luego debamos verificar su impacto real por ensayos funcionales y antigénicos, es una gran ventaja que nos permite tomar decisiones rápidas y fundamentadas. 

Por otro lado, es crucial comprender mejor la respuesta inmune innata frente a los virus respiratorios, ya que esto nos dará una de las claves para entender el desarrollo y la evolución de las infecciones respiratorias. En el caso de la gripe humana, algunas vías de evasión de los interferones están bien caracterizadas. En las infecciones respiratorias, la respuesta inmune innata desempeña un papel fundamental: si no se activa adecuadamente, la replicación viral puede conducir al desarrollo de enfermedades, pero un exceso de activación puede provocar daño tisular que agrave la enfermedad. Conocer mejor todas estas vías, que son múltiples, y las interacciones entre ellas es un campo importante con un gran potencial. 

Los autores de este trabajo han presentado datos funcionales y genómicos respaldados de manera sólida mediante una metodología adecuada. El uso de diferentes ensayos permite respaldar de manera rigurosa los resultados presentados. 

El estudio que publica un establecido grupo dedicado a la investigación de las características de virus zoonóticos y la respuesta inmune del hospedador refiere el hallazgo de un nuevo gen que se añade a los ya conocidos mecanismos que intervienen en la así llamada barrera de especies que evita que los virus de influenza A aviares puedan infectar fácilmente a las personas. Este amplio estudio basado en evidencia sólida trabajada con mucho detalle añade un gen a los ya conocidos factores que inhiben la transmisión de los virus de influenza A aviares a las personas –el BTN3A3– y narra, a la vez, cómo la evasión de la inactivación por este gen ha permitido a algunos virus de influenza aviar adquirir potencial zoonótico e infectar a personas, especialmente en el subtipo H7N9 que fue el causante de una oleada de infecciones en humanos en 2013. 

El estudio se basa en la búsqueda de genes estimulados por interferón (la sustancia secretada como respuesta inmunitaria en nuestro organismo) y combina estudios en cultivos celulares, experimentos animales y estudios en profundidad de los genomas de humanos y primates y virus de influenza A aviar. Mediante los experimentos los investigadores identificaron el gen BT3A3 como inhibidor especifico de los virus de influenza aviar tanto en cultivos celulares como en un modelo en vivo en ratón. También detectaron que el gen actúa a nivel de la replicación del virus en el núcleo de la célula y el aminoácido, en la secuencia de uno de los segmentos de los VIA [virus de influenza A] aviar que hace a los virus de influenza aviar susceptibles al efecto del gen.  

Finalmente describen dos cambios de aminoácidos que pueden hacer a los virus de influenza A aviares resistentes al gen y uno de los cuales está presente en la mayoría de los virus de influenza aviar que, en algún momento de la historia, han logrado el salto a los humanos –incluyendo el virus de la gripe de 1918 (la mal llamada gripe española)–. Concluyen que estos cambios –es decir, la evasión a la barrera para el salto de especie que constituye el gen BTN3A3– son un mecanismo clave que puede conferir potencial zoonótico a los virus de influenza A aviar.