Una dosis de rapamicina en ratones disminuye durante unas horas conductas similares a las del espectro autista

Existen múltiples factores genéticos y ambientales implicados en la aparición del trastorno del espectro autista (TEA), así como en otros trastornos del neurodesarrollo relacionados. En el estudio publicado en la revista Nature Communications, los autores usan un modelo de inflamación durante la gestación materna, empleado habitualmente en ratones para inducir en la progenie síntomas relacionados con el TEA, como son las conductas estereotípicas/repetitivas, la hipersensibilidad sensorial y las alteraciones en determinados circuitos neuronales. Los autores emplean un abordaje multidisciplinar combinando conducta animal, resonancia magnética funcional, electrofisiología y técnicas de análisis de expresión génica de última generación en célula única para ahondar en los mecanismos neurobiológicos alterados en el TEA, lo que proporciona información científica relevante en el campo y avala la utilidad del modelo en investigación. Además, muestran que el tratamiento con rapamicina, un fármaco ampliamente utilizado como inmunosupresor para prevenir el rechazo en trasplantes de órganos o en diversas terapias contra el cáncer, podría ser beneficioso para tratar algunos de los síntomas del TEA.

Aunque son muchos los estudios que han demostrado los beneficios terapéuticos del tratamiento con rapamicina en múltiples modelos animales de TEA y de otros trastornos neurológicos, la novedad de este trabajo es que muestra que el tratamiento agudo de unas horas es suficiente para revertir los síntomas del TEA en individuos adultos. Los autores argumentan que esto implica que el cerebro adulto del ratón es todavía capaz de remodelarse y es, por tanto, susceptible de beneficiarse de esta y, posiblemente, otras terapias farmacológicas.

La mayor limitación del trabajo es que los beneficios terapéuticos de la rapamicina son solo transitorios y pierden efectividad con el tiempo (debido a su elevada tolerancia). Aunque interesantes y prometedores, estos resultados han de tomarse con cautela; en palabras de los propios autores el tratamiento con rapamicina está lejos de tener aplicación en humanos debido a sus numerosos efectos secundarios, así como a su indicada tolerancia. En mi opinión, está por ver si otros fármacos con mecanismos de acción similares, pero distinto perfil farmacológico y toxicológico, pueden servir para este propósito.

En cualquier caso, conviene recordar que el TEA y otras neurodivergencias no son enfermedades que requieran una cura y la investigación debe centrase en buscar terapias para tratar aquellos síntomas más incapacitantes para los pacientes.

¿El estudio es de buena calidad?

"El estudio es de una buena calidad científica, es riguroso, tanto en su planteamiento como en su ejecución. Es un estudio bastante completo que utiliza una metodología puntera y diversa para analizar si un tratamiento agudo con rapamicina es capaz de mejorar alguna de las sintomatologías del espectro autista y de la epilepsia".

¿Tiene alguna limitación que haya que tener en cuenta?

"El trabajo tiene varias limitaciones. La primera es que, aunque los autores observan que algunos de los síntomas del espectro autista mejoran o desaparecen, este efecto es muy limitado en el tiempo. Otros trabajos previos han demostrado que el tratamiento crónico con rapamicina genera tolerancia (deja de tener efecto) y, además, tiene efectos secundarios graves.

Aunque se observa un efecto rápido de rapamicina, poniendo de manifiesto la implicación de la vía mTOR en el autismo, no se ha podido demostrar el mecanismo. Cuando se depleta [agota] el cerebro de microglía, reproduce el efecto de la rapamicina, pero no ocurre lo mismo en ratones más envejecidos".

¿La nota de prensa refleja el estudio de forma adecuada, incluyendo si podría aplicarse en humanos?

"En mi opinión, la nota de prensa está bien, se indica que falta mucho, mucho tiempo para poder aplicar un tratamiento en humanos. El hecho de demostrar la reversibilidad de algunos de los síntomas, incluso en adultos, es esperanzador. Ahora hay que encontrar ese tratamiento".

¿Qué implicaciones tiene y cómo encaja con la evidencia existente?

“Este trabajo encaja con una amplia evidencia previa en la que se demuestra la relación de la respuesta inflamatoria materna con el autismo, también con el hecho de que existe una hiperexcitabilidad neuronal. Quizá una de las implicaciones más importantes es que la sintomatología del autismo puede tratarse, incluso en un cerebro adulto. Previamente se había demostrado una hiperexcitabilidad neuronal y también se han propuesto tratamientos que disminuyan esa hiperexcitabilidad, tratamientos que pueden ser más específicos y tener menos efectos secundarios que rapamicina”.

¿Qué es lo realmente importante en este trabajo, el uso de rapamicina como tratamiento o la respuesta inflamatoria materna y su relación con el autismo?

“En mi modesta opinión, lo realmente importante de este trabajo es demostrar que la sintomatología del autismo se puede tratar, incluso en un cerebro adulto; ahora lo importante es encontrar ese tratamiento. Hay un verdadero cambio de paradigma en cuanto a la reversibilidad del autismo o, mejor dicho, de los síntomas del autismo.

Respecto a la relación de la respuesta inflamatoria materna y el autismo, ya se había puesto de manifiesto con anterioridad en modelos experimentales que reproducen muchos de los cambios estructurales y conductuales del espectro del trastorno autista (TEA) en humanos. En este trabajo lo vuelven a confirmar”.

Teniendo en cuenta el objetivo de este estudio, se trata de un trabajo bien realizado con ratones que utiliza varias técnicas complementarias para demostrar que el bloqueo de una vía biológica concreta puede modificar rápidamente la actividad cerebral y el comportamiento en este modelo animal específico. Los propios autores se muestran cautelosos a la hora de afirmar que la rapamicina es un tratamiento. Demuestran que los efectos son temporales, que la administración repetida pierde eficacia y que la toxicidad hace que la rapamicina no sea adecuada para un uso generalizado en humanos.

La nota de prensa es adecuadamente cautelosa, al dejar claro que estos hallazgos no demuestran que el autismo se haya revertido, ni sugieren que la rapamicina sea un tratamiento para las personas autistas.

La mayor limitación del estudio es de carácter más fundamental. El autismo es una experiencia neurodesarrollativa humana compleja y muy diversa. No disponemos de un único marcador biológico ni de un cambio cerebral que defina el autismo, por lo que actualmente no es posible crear un ratón que 'tenga autismo'. En su lugar, los investigadores inducen cambios biológicos concretos y miden un pequeño número de comportamientos que, en su opinión, se asemejan a algunas características autistas en roedores. Sigue siendo objeto de debate si estos comportamientos reflejan realmente el autismo, en lugar de cambios más generales en el movimiento, el procesamiento sensorial o la ansiedad. Esto es importante porque describir los hallazgos como una reversión de "cambios cerebrales similares a los del autismo" corre el riesgo de dar la impresión de que el autismo puede reducirse a un puñado de comportamientos en ratones y esa es la conclusión a la que podría llegar el público en general.

El acicalamiento repetitivo, las respuestas sensoriales alteradas y la reducción de la interacción social no son exclusivos del autismo. Se observan comportamientos similares tras cambios relacionados con la ansiedad, el estrés, la enfermedad, el dolor, la compulsividad, la función motora o la excitación. Las mejoras en estos indicadores no implican necesariamente cambios en los procesos relevantes para el autismo. El autismo es una condición exclusivamente humana que involucra la cognición, la comunicación, la identidad y la experiencia vital, y que no puede modelarse directamente en roedores.

La verdadera contribución de este estudio es que identifica mecanismos biológicos en este modelo concreto de ratón que podría merecer la pena investigar más a fondo, no que haya desvelado la biología del autismo en sí misma, ni que haya demostrado que el autismo pueda revertirse. Me preocupa que el público pueda no comprender este matiz y que esto ni siquiera refleje los tipos de seres humanos a los que supuestamente pretende representar en cierta medida.