El estudio es muy robusto. El dato esencial sobre la eficacia, ralentizando la progresión de la enfermedad un 27% ya lo sabíamos, pero dieron resultados secundarios clínicos y de biomarcadores y todos son muy consistentes y van en la misma dirección. Los datos de seguridad, pese a algunas noticias alarmistas, también parecen razonables. Los efectos secundarios son menores que con aducanumab [anticuerpo anti-amiloide aprobado por la FDA en Estados Unidos]. En global, creo que han despejado muchas dudas. 

Las implicaciones serán muy importantes para el campo, ya que probablemente será el primer tratamiento modificador del curso de la enfermedad. Los fármacos aprobados actualmente son sintomáticos, no creo que sea apropiado compararlos. En este congreso ha cogido mucha fuerza la idea de que la respuesta clínica depende de que efectivamente quites el amiloide (el ganterenumab de Roche lo quitó mucho menos de lo previsto y se piensa que pueda ser la razón [del fracaso de su ensayo clínico]; en un análisis post-hoc vieron que en quienes más lo reducía empeoraban menos). Será muy importante ver los análisis de dosis-respuesta en ganterenumab y lecanemab; y por supuesto, el de donanemab [otro anticuerpo anti-amiloide desarrollado por la compañía Eli Lilly] que saldrá en primavera. 

En cuanto a las limitaciones, no veo ninguna limitación científica relevante, los datos son muy sólidos. Es cierto que la eficacia es modesta (27%) y que las consecuencias dan vértigo. Pero el vademecum adelgazaría significativamente si se pusiera el listón aquí, y no creo que los detractores propongan que se discrimine a la enfermedad de Alzheimer sobre el resto de enfermedades.  

La única limitación, más política que científica, es que la EMA (no la FDA) pide siempre 2 ensayos. Este es uno gigante (1800 pacientes, por los dos de Roche de 900 cada uno). Tengo entendido que Eisai/Biogen preacordaron las condiciones del ensayo previamente con la FDA y la EMA, pero veremos qué pasa en Europa.

El estudio Clarity es un ensayo clínico en fase III, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego en el que se ensaya el anticuerpo monoclonal anti-amiloide lecanemab comparado con placebo en pacientes en fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer. 

El ensayo clínico demuestra su objetivo principal: existe un menor deterioro cognitivo y funcional en el brazo de tratamiento comparado con el brazo placebo. Utilizando la escala CDR-SB (con un rango de 0 a 18; un mayor valor significa un mayor deterioro cognitivo y funcional), los pacientes en el brazo placebo tienen un aumento promedio de 1.66 puntos durante los 18 meses de seguimiento, mientras que aquellos tratados con lecanemab tan solo tienen un aumento de 1.21 puntos. El estudio también demuestra que el tratamiento con lecanemab reduce de forma importante el acúmulo de amiloide en el cerebro. Por último, el tratamiento con lecanemab también es mejor que el placebo en todos los objetivos secundarios estudiados, que incluyen otras escalas cognitivas y biomarcadores biológicos. En conclusión, se trata de un estudio bien diseñado, riguroso y que apunta a un efecto beneficioso de lecanemab en las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer. 

El lecanemab, a diferencia de otros anticuerpos anti-amiloide, tiene una especial afinidad para las protofibrillas solubles del amiloide, que probablemente tienen un efecto tóxico en el cerebro. Esta característica es posiblemente una de las razones de sus buenos resultados.  

Si bien es cierto que el estudio demuestra un menor declive cognitivo en los pacientes tratados con lecanemab, habrá que determinar cuál es la relevancia clínica. Una diferencia de 0.45 en la escala del CDR-SB, que tiene un rango de 0 a 18, puede parecer menor. Sin embargo, pequeños cambios en la cognición pueden tener un gran impacto no solo en la autonomía de los pacientes, sino también en sus cuidadores y cuidadoras. Por otra parte, debemos tener en cuenta que el ensayo investiga el efecto del fármaco después de administrarlo durante 18 meses. Habrá que llevar a cabo estudios de más larga duración para determinar el efecto a largo plazo. 

El objetivo de este estudio no es solo determinar la eficacia del fármaco, sino también su seguridad. No existen diferencias en el número de fallecidos o el número total de efectos adversos entre el brazo tratado con lecanemab y el placebo. Sin embargo, sí existe una mayor proporción de anormalidades de las imágenes relacionadas con amiloide (ARIA). Aunque estas alteraciones no son graves en la mayoría de los casos, deben ser estudiadas en detalle. Asímismo, se ha publicado recientemente que dos personas incluidas en el ensayo fallecieron. Habrá que estudiar si estos fallecimientos son atribuibles al fármaco o a otras razones. Dado que el alzhéimer es una enfermedad heterogénea, será importante determinar qué pacientes puede potencialmente beneficiarse más de este tratamiento y quiénes de ellos tienen un mayor riesgo de efectos secundarios. El mismo estudio muestra que son los pacientes con el alelo 4 del gen de la APOE aquellos que tienen un mayor riesgo de efectos adversos en forma de ARIA. Probablemente habrá que individualizar el tratamiento y las dosis administradas para estos pacientes. 

Después de la nota de prensa de la farmacéutica Eisai del 28 de septiembre del 2022 relativa a los resultados del estudio de fase 3, Clarity, con lecanemab en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprano (deterioro cognitivo leve y demencia leve por enfermedad de Alzheimer), estábamos a la espera de la presentación de los resultados científicos que se ha realizado de forma simultánea en un congreso internacional (CTAD 2022) y con la publicación de los resultados revisados por pares en la revista New England Journal of Medicine.  

La primera conclusión de la lectura del artículo publicado es que los resultados anunciados se mantienen tras la revisión por pares. El análisis del objetivo primario de eficacia (suma de cajas del Clinical Dementia Rating-CDR-SOB) muestra un beneficio significativo del tratamiento con lecanemab a los 18 meses de tratamiento. La diferencia entre el grupo activo y el placebo en el objetivo primario con el tratamiento estadístico especificado fue de -0,45 puntos en CDR-SOB (declinar de 1,21 puntos en la rama de lecanemab y 1,66 en la rama placebo), lo que supone un 27 % menos de empeoramiento en el brazo activo. Este resultado es estadísticamente positivo (el estudio se diseñó para identificar una diferencia igual o superior al 25 %).  Los cuatro objetivos secundarios preespecificados también mostraron un efecto positivo para lecanemab. Lo leído nos indica que el ensayo muestra un resultado global positivo, con resultados en las diferentes variables preespecificadas congruentes entre sí, en línea con los resultados de los estudios previos con este fármaco.  

Respecto al efecto clínico, se concluye en la publicación que es modesto. El estudio fue diseñado para identificar un 25 % de diferencia a los 18 meses en la escala CDR-SOB tras consulta a las autoridades reguladoras y expertos. Mi lectura es que el objetivo propuesto, según los datos mostrados en la publicación, se ha cumplido. Actualmente no hay consenso sobre qué magnitud de cambio en la escala elegida por consenso previo (CDR-SOB), ha de ser considerada clínicamente relevante. Es más, la literatura previa nos indica que pacientes, clínicos y pagadores (que incluyen el coste, además del beneficio en la evaluación) pueden tener una opinión diferente a este respecto. No creo que pueda compararse el efecto con fármacos sintomáticos disponibles para fases de demencia leve-moderada, dado que la población diana y el diseño de los estudios son diferentes, y los cambios en una escala determinada no son lineales a lo largo de la evolución de la enfermedad de Alzheimer. Será necesario disponer de datos a más largo plazo para conocer si este efecto clínico se mantiene, se incrementa o es transitorio para conocer su potencial impacto clínico.  

La captación de trazador que marca amiloide en placas, que se incluyó como objetivo secundario, se redujo de forma muy relevante y significativa en los pacientes tratados, y si bien no se proporciona el dato de qué porcentaje de pacientes se negativizaron en esta prueba, se indica que el nivel medio de la captación de trazador se encontraba a los 18 meses por debajo del dintel de positividad de amiloide, lo que indicaría que el efecto clínico podría estar asociado a una reducción drástica en la carga de amiloide en los pacientes tratados.  

Un 21,5 % de los tratados con lecanemab presentaron alguna de las alteraciones en resonancia magnética que se han relacionado con amiloide (ARIA), frente a un 9,5 % en la rama placebo. Estas alteraciones fueron más frecuentes en los portadores del genotipo ε4 del gen APOE, indicando que, si bien estas alteraciones pueden aparecer espontáneamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer, este tratamiento antiamiloide aumenta su frecuencia, especialmente en los pacientes genéticamente más susceptibles. Si bien la mayoría de estas alteraciones no se acompañaron de síntomas, un 3,5 % de los pacientes que recibieron lecanemab presentaron síntomas relacionados con estas alteraciones en la resonancia. De los que recibieron lecanemab 5 sujetos (0,6 %) presentaron una hemorragia cerebral y 1 (0,1 %) de los que recibieron placebo. También se refirieron más reacciones relacionadas con la infusión del fármaco en la rama activa (26,4 % frente a 7,4 %). Hubo 6 fallecidos en la rama de tratamiento y 7 en la rama placebo, si bien ninguna de las muertes se atribuyó al fármaco.  Estos efectos son en mi opinión relevantes y requieren monitorización estrecha del fármaco, especialmente los primeros meses, y conocimiento por parte de los pacientes que reciban el fármaco, pero creo que per se sean un motivo, en este momento, para evitar su uso.  

Recientemente, diferentes fuentes de prensa se han hecho eco de un caso de una paciente que falleció encontrándose en la fase abierta del estudio. Esta paciente presentó una hemorragia cerebral de forma inmediata después que le fuera administrado un tratamiento con rtPA, un fármaco que se administró para intentar deshacer un trombo, tras sufrir un ictus. Es bien conocido que un porcentaje de pacientes tratados con rtPA presentan como complicación una hemorragia cerebral, y que este porcentaje es mayor en pacientes con amiloide en sus vasos cerebrales. Por los datos que han trascendido públicamente, no creo que se pueda atribuir al efecto directo del lecanemab la hemorragia que llevó al fallecimiento de esta paciente, sino al rtPA. Otra cosa es que habrá que analizar el caso y valorar si es seguro el uso del fármaco rtPA en pacientes que reciban lecanemab o se ha de evitar, como sabemos que se ha de evitar en otras situaciones clínicas y con otros fármacos.  

La FDA anunció que el 6 de enero del 2023 comunicará su decisión sobre la aprobación de lecanemab por la vía de aprobación acelerada. Asociaciones de pacientes y de profesionales probablemente se pronunciarán en las próximas semanas sobre los resultados de lecanemab. Es probable que las autoridades regulatorias no solo analicen los resultados del estudio, sino que también consideren las opiniones de los afectados en relación con la eficacia y tolerabilidad.