El estudio es de muy alta calidad. Por un lado, supone un gran esfuerzo colaborativo, con cinco grandes cohortes clínicas y una cohorte con datos anatomopatológicos (evidencia en autopsia de enfermedad de Alzheimer), esto no es nada fácil. Por otro lado, asumir la idea de la herencia autosómica semidominante, reunir una población de este tamaño para demostrarlo (el porcentaje de homocigotos e4 en población general es muy bajito) y darle el enfoque estadístico adecuado (como si fuera un alzhéimer hereditario) reflejan una originalidad, tenacidad, calidad científica y capacidad de esfuerzo innegable. 

Realmente, que los homocigotos e4 tienen una altísima probabilidad de alzhéimer no es ninguna novedad, lo conocemos desde hace años y lo vemos en nuestras consultas. Hasta ahora no había datos de tamaños poblacionales grandes (al tener una frecuencia baja, en los estudios habituales se analizan de forma conjunta con los heterocigotos, con la población analizada en este estudio esto se supera) ni estaban analizados los datos con el enfoque necesario para valorar este aspecto (es lo más original del estudio, cómo enfocan el problema y realizan los análisis con la estrategia de los casos de alzhéimer hereditarios). El estudio aporta evidencias sólidas para cambiar el marco conceptual: pasamos de pensar en los homocigotos e4 como un factor de riesgo a considerarlo un factor determinante de la enfermedad.  

Las implicaciones son importantes. Estamos entrando en una época donde empiezan a llegar fármacos con potencial efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer, fundamentalmente sobre el acúmulo de amiloide cerebral, que es universal en los sujetos e4 y un fenómeno precoz (tan pronto como en la década de los 40). Quizás, en un futuro próximo, estos sujetos puedan ser candidatos a un cribado poblacional para tratarlos desde edades muy precoces, evitar este acúmulo de beta-amiloide y retrasar/evitar la enfermedad. Además, hay evidencias preliminares de fármacos que pueden bloquear el efecto del ApoE e4, con lo que serían una población ideal para testarlos.  

La principal limitación del trabajo ya la mencionan los autores en el artículo. Es un estudio hecho de forma transversal juntando diferentes cohortes, lo que da heterogeneidad. Además, hay una sobrerrepresentación de sujetos de origen europeo-caucasiano, lo que limita la extensión de estos hallazgos a otras poblaciones (se sabe que el efecto de ApoE es diferente entre razas o poblaciones humanas). Son necesarios estudios poblacionales longitudinales que confirmen estos hallazgos. 

¿Qué le parece el estudio?  

“Es un estudio sólido resultado de un trabajo exhaustivo llevado a cabo sobre un elevado número de pacientes de los que se disponía de una cantidad de información bioquímica, genética y clínica muy importante y muy sistematizada. Esto hace que los resultados sean de elevado interés per se, con independencia de su interpretación (que también lo es). Una de las limitaciones fundamentales en el estudio de enfermedades, incluso las más comunes, radica en la dificultad de contar con cohortes de pacientes bien caracterizados y con el tamaño suficiente como para que los hallazgos tengan relevancia desde el punto de vista estadístico. Esto último es muy importante; un hallazgo puede ser anecdótico y el método científico establece una metodología de trabajo que sirve para discriminar lo anecdótico de lo general y, así, llegar a avanzar en el conocimiento”.  

¿Cómo encaja con la evidencia existente y qué novedades aporta?  

“Que el alelo E4 es un factor relacionado con la enfermedad de Alzheimer (EA) no es una novedad en sí mismo. Desde hace más de 30 años sabemos que tener uno o dos alelos E4 en nuestro genoma aumenta el riesgo de desarrollar la EA en edad avanzada. Además, sabíamos que el número de copias del alelo E4 (1 o 2) se relacionaba con la edad a la que la enfermedad aparece, más temprana con dos copias que con una, y también con el número de lesiones características de la EA, las placas seniles. Individuos con dos alelos tenían mayor cantidad de esas lesiones (llamadas placas seniles). Es decir, sabíamos que tener dos alelos ‘era malo’ desde el punto de vista del desarrollo de la EA. Pero había casos de individuos con dos copias del alelo malo que no desarrollaban EA a pesar de vivir hasta edades muy avanzadas, lo que parecía apoyar la idea de que el alelo E4 de la APOE era un factor de riesgo, es decir, un factor que predisponía a padecer la enfermedad pero que no era su causa de. 

Este trabajo, mediante el análisis de un elevado número de pacientes, viene a demostrar que poseer dos copias del alelo E4 puede considerarse como una nueva forma genética de EA, añadiéndose a las formas ya conocidas causadas por variantes genéticas. Es decir, se añade a APP, PSEN1 y PSEN2, como genes responsables de formas de EA familiar. Es decir, pretende cambiar el paradigma existente en el que tener dos copias del alelo E4 aumentaba la probabilidad de tener una EA hacia uno nuevo en el que tener esas dos copias implica desarrollar con certeza la enfermedad. 

Esto hay que tomarlo con cierta prevención puesto que sigue existiendo un cierto número de individuos que no siguen esta relación directa: individuos que poseen dos copias del alelo E4 pero que no desarrollan ni la enfermedad ni muestran signos de que se esté desarrollando. Es decir, la existencia de individuos homocigotos para el alelo E4 sin EA parece ir en contra de la conclusión alcanzada en el párrafo anterior. Sin embargo, y al contrario de la percepción generalmente establecida, ser portador de una variante genética que causa una enfermedad no siempre implica que dicha enfermedad se manifieste. Hay múltiples enfermedades genéticas en las que determinados portadores de la variante que causa la enfermedad escapan a ella. Esto, que se conoce como penetrancia reducida, no puede descartarse en esos casos”.   

¿Hay limitaciones importantes que haya que tener en cuenta?  

“El artículo no incluye el grado de agregación familiar que puede tener este fenotipo, es decir, no responde a la pregunta de hasta qué punto esta enfermedad aparece en familias. La frecuencia con la que el alelo E4 aparece en la población es suficiente como para que en varias de las familias a las que pertenecen los individuos estudiados por los autores y portadores del alelo E4 aparezcan más individuos con la misma enfermedad. Por otro lado, existen familias con EA de inicio tardío en la que ciertos individuos afectados son homocigotos para el alelo E4 mientras otros son heterocigotos. Es decir, la enfermedad aparece con cierta independencia del fenotipo. 

Pero lo que puede ser la principal limitación del estudio es que establece una relación de causalidad entre ser portador de dos alelos del gen APOE y la aparición de la EA pero obviando que el genoma de una persona contiene unas 20.000 variantes respecto al que se considera de referencia y que, en conjunto, hay unos 3.000.000 de posiciones del genoma (de entre los 3.000 millones de bases que contiene el genoma humano) donde pueden existir variantes genéticas, alguna de las cuales podría contribuir en parte al efecto que se observa. Esto no pretende negar lo que es un resultado claro e indiscutible del estudio, que poseer dos copias del alelo E4 resulta en un inicio temprano de la EA y con unos niveles de biomarcadores que también alcanzan niveles anormales antes que quienes no poseen ninguna copia de este alelo, y que dicho efecto se asemeja al observado en las formas familiares, pero creo que no deja claro hasta qué punto puede considerarse como un factor causal. Máxime, teniendo en cuenta que existen otras variantes genéticas en la región en la que se encuentra la APOE que también parecen influir en la aparición de la enfermedad y que vienen muchas veces asociadas al alelo E4.  

A modo de conclusión, este trabajo supone un claro avance en el estudio de las causas de la EA ya que pone el foco en una causa que, si bien no se había ignorado hasta ahora, no había recibido la atención que posiblemente fuera necesario que tuviera de cara al desarrollo de nuevas terapias y también, de cara al diseño de los ensayos terapéuticos que pudieran llevarse a cabo dado que lo que hasta ahora se consideraba como una variable más debería considerarse, a la luz de estos resultados, como un criterio de definición de los grupos y las estrategias a aplicar”.  

Algo importante a destacar es que: 
1. Los anticuerpos monoclonales para el beta-amiloide generan un gran número de efectos adversos en estos pacientes, siendo difícil determinar el balance beneficio/riesgo. 

2. Existen moléculas en fase de desarrollo específicamente para la población ApoE 4/4; actualmente está en marcha un ensayo clínico en fase 3 que presentará resultados a finales de 2024.

Este trabajo aporta datos nuevos y sólidos que demuestran que la herencia de dos copias del gen APOE4 es una causa de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados obligan a cambiar la idea de que APOE4 es simplemente un factor de riesgo de alzhéimer. Dado que 2 de cada 100 europeos del norte son portadores de dos copias del gen, los autores destacan que este descubrimiento convierte a la enfermedad de Alzheimer APOE4 en uno de los trastornos genéticos mendelianos más comunes.   

Una de las implicaciones de este trabajo es que las pruebas de homocigosidad del gen APOE4 deberían evaluarse para su uso clínico cuando las personas de mediana edad tardía se presentan a sus médicos con síntomas de demencia. Dado que los homocigotos APOE4 son comunes en la población, tienen edades de aparición y tasas de progresión de la enfermedad predecibles y, como se demuestra en el trabajo, muestran cambios en los biomarcadores fáciles de medir a medida que evoluciona su enfermedad, también constituyen una población atractiva para los ensayos clínicos de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.

No veo nada en este artículo que justifique la afirmación de que ser portador de dos copias de APOE4 represente alguna ´forma genética distinta´ de la enfermedad de Alzheimer. Se sabe desde hace décadas que el APOE4 es un factor de riesgo importante para la enfermedad de Alzheimer, que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo elevado y que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo sustancialmente mayor que las portadoras de una. Independientemente del número de alelos de APOE4 que uno porte, los procesos subyacentes de la enfermedad parecen similares en todos los casos de alzhéimer, lo que sugiere que cualquier estrategia eficaz de tratamiento y prevención, aún por desarrollar, tendría una amplia aplicabilidad.

Este estudio del Dr. Fortea y sus colegas de Barcelona analizó los datos de más de 10.000 individuos y observó que casi todas las personas del estudio que heredaron dos copias del gen APOE4 padecían la enfermedad de Alzheimer al envejecer. Se trata de un estudio sólido que confirma un vínculo importante entre APOE4 y alzhéimer; sin embargo, no es en absoluto una sorpresa. Hace más de 30 años que se conoce el mayor riesgo de padecer alzhéimer por heredar el gen APOE4. Este estudio añade datos convincentes que sugieren que las personas con 2 copias de este gen tienen casi garantizado el desarrollo de alzhéimer si viven lo suficiente y que desarrollarán la enfermedad antes que las personas sin este gen. De cara al futuro, este estudio y otros ponen de relieve la importancia de realizar más investigaciones básicas para comprender cómo los genes modifican la susceptibilidad de nuestros cerebros a la enfermedad de Alzheimer a medida que envejecemos.