Tengo que decir que estoy decepcionado por la decisión de no conceder una licencia a lecanemab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La EMA (a diferencia de la FDA) ha considerado que el riesgo de ARIA [Anomalías de imagen relacionadas con el amiloide] supera el beneficio clínico. La anomalía en las imágenes que se observa en los pacientes tratados suele ser asintomática o presentar solo pequeños dolores de cabeza como síntomas, pero ocasionalmente se asocia a hemorragias cerebrales.   

La cuestión de si el indudable beneficio estadístico del tratamiento merece la pena frente al riesgo de efectos secundarios graves, aunque poco frecuentes, es siempre difícil con cualquier tratamiento y, en esta ocasión, la EMA en Europa y la FDA en EE.UU. han llegado a conclusiones diferentes cuando se les han presentado datos similares. Estoy seguro de que ahora veremos a personas ricas con enfermedad de Alzheimer en fase inicial volar a EE.UU. o a otras jurisdicciones para recibir tratamiento.  

Supongo que esta decisión se revisará a medida que los médicos estadounidenses y otros profesionales recopilen e informen sobre la experiencia real con los tratamientos con lecanemab y dononemab (muy similares).

El ensayo clínico de fase III de lecanemab demostró que hace lo que se supone que debe hacer: reduce el amiloide tóxico en el cerebro y ralentiza el deterioro cognitivo. Desde el punto de vista científico, se trataba de un importante paso adelante. Sin embargo, la magnitud del efecto fue modesta, a lo que se sumaron importantes efectos secundarios, como inflamación y hemorragias cerebrales que provocaron la muerte de algunas personas.  

La decisión de la EMA será una decepción para muchos, pero hay razones para mantener la esperanza. Lecanemab ha demostrado que es posible ralentizar la progresión de la enfermedad, y la investigación funciona. Ahora tenemos que redoblar nuestros esfuerzos para descubrir tratamientos nuevos y más seguros. Científicos de todo el mundo están abordando esta cuestión desde distintos ángulos: desde detener el desplazamiento de las proteínas tóxicas «tau» por el cerebro hasta proteger las sinapsis, que permiten que las neuronas se comuniquen. Cada descubrimiento nos acerca a nuevos y mejores tratamientos.

La decisión de la EMA sobre el lecanemab refleja las complejas consideraciones que hubo que tener en cuenta. Por un lado, se trata de una opción terapéutica novedosa que parece afectar a las causas de una enfermedad devastadora para la que actualmente solo disponemos de tratamiento sintomático. Una aprobación habría sido una señal positiva para seguir innovando en el desarrollo de fármacos contra la demencia y habría creado un impulso para rediseñar las vías de atención de la demencia en la UE y en otros lugares.  

Por otro lado, los beneficios cognitivos para la fase sindrómica de la enfermedad de Alzheimer son, en el mejor de los casos, modestos y se producen en el contexto de importantes efectos secundarios. Además, la inversión necesaria para desplegar este novedoso tratamiento contra la demencia es considerable: un análisis económico demostró que el coste del medicamento por sí solo equivale a la mitad del presupuesto actual de medicamentos de la UE (suponiendo que se administrara a todas las personas que cumplen los requisitos).  

En mi opinión, la decisión presiona a la EMA para que elabore unas directrices claras sobre qué es un beneficio clínicamente significativo en la enfermedad de Alzheimer sindrómica. Esto ayudará a mantener el impulso creado por el gran avance de las terapias de eliminación del amiloide y ofrecerá esperanza a quienes padecen demencia o corren el riesgo de padecerla.

Hoy la EMA ha tomado la decisión de no registrar Leqembi™ en la UE. Esta decisión conlleva dos grandes preocupaciones, tanto para la comunidad clínica, médica y asistencial, como para la investigadora. Los pacientes de Europa estarán discriminados, no tendrán las mismas opciones y oportunidades que los pacientes de otros países. Y a nivel de investigación y de inversión en investigación, Europa también quedará en segundo lugar.  

Volveremos a pasar el desierto. Estaremos en plena sequía, otra vez. Y esto redundará en la calidad de pacientes y familiares, en la capacidad de investigación de los investigadores españoles y de los clínicos y en sí empobrecerá todo nuestro sistema sanitario al no tener oportunidad de recoger datos, del mundo real (real world evidence) para entender, para mejorar y para cambiar frecuencia-dosis de nuevos productos que pueden aparecer y de invertir. De invertir sobre todo en la investigación de tratamientos mucho más eficaces que este, indudablemente, en beneficio de nuestros ciudadanos.  

Este es el posicionamiento de Fundación Ace, del departamento clínico y del departamento de investigación, que lamentamos esta decisión de la EMA.

Considero muy negativa la decisión tomada por la EMA. Se alude básicamente a dos aspectos: la discutible relevancia clínica de los efectos y los efectos secundarios. El lecanemab ha aportado una evidencia sólida de su efecto biológico que se corresponde con una moderada eficacia clínica a la hora de ralentizar la evolución de la enfermedad en fases sintomáticas muy iniciales. La repercusión clínica puede parecer pequeña, pero eso muy relativo: los resultados que tenemos son solo a 18 meses y en pacientes con una situación clínica tan leve un cambio de 0,5 puntos en una escala (CDR-SOB) en la que se puntúa de media 3,2 a la hora de empezar el tratamiento (la escala va de 0 a 18, a mayor puntuación, peor estado clínico) supone una ralentización de la progresión medida en esa escala de un 30%.

¿Quiénes somos nosotros para juzgar si 6 meses más en una situación clínica de deterioro cognitivo leve (que son independientes) es poco o mucho? Estamos de acuerdo en que a todos nos gustaría que fuera mayor, pero no es un cambio desdeñable.

Pero el motivo del rechazo no es tanto la eficacia clínica pequeña como los efectos secundarios potenciales. En un porcentaje pequeño de los pacientes (0,8 % de efectos adversos serios en el ensayo CLARITY) son graves (incluso en un pequeño número de pacientes pueden ser mortales). Según la EMA esto no es asumible, y es aquí donde está la parte más controvertida. La mayor parte de estos efectos aparecen en los portadores homocigotos de ApoE e4 (un 15 % de los pacientes) o en pacientes anticoagulados. Los dos primeros aspectos pueden conocerse antes de iniciar el tratamiento, pueden discutirse con el paciente y su familia, y que se decida de forma consensuada, valorando su situación personal y sus deseos (¿dónde queda el derecho de autonomía del paciente?). O incluso podría restringirse su uso para este grupo de pacientes mientras no se tengan más datos de seguridad. Pero no, la EMA ha ido con la brocha gorda y lo ha denegado sin contemplaciones. Veladamente, se da a entender que la repercusión económica de la introducción de estos tratamientos y las modificaciones que habría que hacer para implementarlos no compensa. Desgraciadamente creo que, en el fondo, es lo que ha primado.

Mi visión personal con estos tratamientos es la siguiente. No son la panacea, pero sí que hay grupos de pacientes que pueden beneficiarse con una tasa baja (y asumible) de efectos secundarios. Y no les podemos negar esa oportunidad, no es ético. Estamos dando tratamientos para enfermedades incurables, como algunos cánceres, mucho más tóxicos y peligrosos. Es el paciente el que, ante su situación clínica, sin otras opciones, decide, aconsejado y acompañado por el equipo médico que lo atiende. Esto es una enfermedad neurodegenerativa sin tratamiento, ¿no se merecen nuestros pacientes la oportunidad de decidir si les merece la pena arriesgarse con unas mínimas garantías? ¿Acaso los pacientes con alzhéimer son pacientes de segunda?

Pues bien, si esto lo tenemos claro, pongamos las medidas para hacerlo bien: un registro europeo de todos los pacientes tratados y que se haga en centros especializados, con experiencia en el uso de antiamiloides, que puedan asegurar una indicación correcta y una adecuada vigilancia de los efectos secundarios. De esta manera obtendremos la evidencia de su efecto a largo plazo, ya que solo la vamos a obtener de la práctica clínica real. Ningún laboratorio privado va a pagar un ensayo clínico de 5 o más años, que es lo que realmente se necesitaría para ver efectos mayores (esto ya está modelizado desde hace tiempo).  Con esta decisión dejaremos que estos datos nos los proporcionen la experiencia clínica del resto de países donde ya se ha aprobado. O de los europeos ricos que vayan a Estados Unidos a tratarse, como ha comentado John Hardy.  Nuestros pacientes tendrán que esperar 4-5 años al menos para esto y ya será tarde para ellos.

Basándose en las pruebas de los ensayos clínicos de una eficacia muy modesta, que simplemente no sería perceptible en una persona con enfermedad de Alzheimer y que no puede considerarse clínicamente significativa por ninguna medida objetiva, y los riesgos reales de daños por inflamación y hemorragia cerebral, la EMA ha tomado la decisión correcta en mi opinión.

Todos queremos tratamientos para esta terrible enfermedad. Llevo más de 30 años trabajando en este campo y estoy tan impaciente como cualquiera por tener algo que ofrecer a mis pacientes y sus familias. Pero no quiero que se les den falsas esperanzas ni que se les exponga a un tratamiento que tiene más probabilidades de perjudicar que de ayudar. La EMA ha estudiado detenidamente los datos del ensayo y su decisión refleja su conclusión de que es más probable que el lecanemab perjudique a las personas con enfermedad de Alzheimer que las ayude. En nombre de mis pacientes y colegas, me gustaría darles las gracias por su trabajo y por llegar a lo que debe haber sido una decisión difícil de alcanzar y de expresar.