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Reacciones: diseñan nuevas partículas a partir de virus que infectan bacterias para mejorar la terapia génica

Un equipo de científicos liderados desde la Universidad Católica de América, en Washington, ha diseñado unos nuevos vectores artificiales a partir de virus para mejorar procesos de terapia génica. La principal novedad es que los construyen a partir de virus que infectan bacterias. Entre otras ventajas, eso permitiría evitar la posible memoria de nuestras defensas ante ellos y disponer de una mayor capacidad. Según los autores, que publican los resultados en la revista Nature Communications, estas nanopartículas “tienen el potencial de transformar las terapias génicas y la medicina personalizada”. 

30/05/2023 - 17:00 CEST
 
Virus bacteriófago

Diseñan partículas a partir de virus bacteriófagos para mejorar la terapia génica. / Adobe Stock.

Reacciones

Güell - Virus

Marc Güell

Coordinador del grupo de investigación en Biología Sintética Traslacional y profesor titular en la Universidad Pompeu Fabra (UPF)

Science Media Centre España

El estudio es muy interesante. La ingeniería de virus para terapia génica ha sido muy exitosa. Se pueden hacer vectores de gran utilidad. Ejemplos son los lentivirus o virus adenoasociados (AAVs) actualmente utilizados en terapias en pacientes.  

Lo que es muy nuevo es que en este estudio usan un virus de bacterias en lugar de virus que infectan mamíferos. Además, tiene la propiedad que puede empaquetar mucho ADN (10 veces más que los lentivirus y 20 veces más que los AAVs). Esto puede resultar muy interesante para transferir genes grandes o circuitos genéticos complejos. 

En cuanto a las limitaciones, hay que ver la eficiencia en situaciones in vivo (y ex vivo) en comparación con las plataformas clásicas y también ver cómo se va a poder controlar la biodistribución. Además, al empaquetar ADN, siempre hay riesgo de inserción (y más si el ADN es tan grande). Esto hay que medirlo bien en modelos animales.  

En cualquier caso, me parece un sistema muy interesante. Los virus son máquinas moleculares muy sofisticadas que ahora mismo nos permiten niveles de ingeniería muy importantes.

No declara conflicto de interés
ES

Chillón - AVV

Miguel Chillón

Jefe del Laboratorio de Terapia Génica en Enfermedades Neurodegenerativas de la Unidad Mixta VHIR-UAB

Science Media Centre España

Es un muy buen estudio preliminar que se centra en la creación de un nuevo modelo de transferencia génica basado en el fago bacteriano T4. Científicamente, el artículo aborda uno de los principales aspectos en el campo de la transferencia genética, como es el de la cantidad de material que puede transferir, que en este caso es muy relevante. De todas formas, por mucho que en el artículo se hable de nanopartículas o vectores virales artificiales (ya que por cuestiones de marketing tienen mejor prensa que el término vector viral) no deja de ser un fago (virus bacteriano) modificado. 

La principal ventaja que aporta es la capacidad de poder llevar hasta 170 kilobases de material genético, pero también de proteínas, como por ejemplo las necesarias para la edición génica. 

En cuanto a las limitaciones, hay algunas muy importantes. Dos de ellas las comenta el mismo artículo al final de la discusión: la respuesta inmunitaria y la posibilidad de eventos off-target asociados a los sistemas de edición génica. A ello sumaría la muy poca capacidad de mantener una expresión estable del gen terapéutico a lo largo del tiempo —a menos que se introduzcan nuevos sistemas en el genoma que transportan estos AVVs [vectores virales artificiales]— y la especificidad de transducir tipos celulares de forma eficiente, a menos que se generen nuevas versiones con nuevas proteínas externas que hagan de ‘puente’.  

La más relevante y difícil de evitar de todas las limitaciones es la respuesta inmunitaria que posiblemente inducirá. Diría que precisamente por ello los autores no han mostrado experimentos in vivo en modelos animales, porque con todo lo que han hecho ese último experimento sería fácil y le daría una relevancia muy grande.  

Me explico: los T4-AVVs se basan en el bacteriófago T4, es decir, en organismos no vistos (y mucho menos en las dosis necesarias para conseguir un efecto terapéutico) por los humanos (tampoco por ratones y los otros modelos animales). Además, estos T4-AVVs mantienen la proteína Hoc e incorporan compuestos lipídicos en la cápside, los cuales por lo general en presencia de proteínas inmunogénicas (como es el caso de Hoc), pueden hacer de adyuvantes e incrementar aún más la antigenicidad de esos inmunógenos. Es decir, muy posiblemente primero inducirán una respuesta innata fuerte y, segundo, una respuesta inmunitaria humoral que impedirá o dificultará mucho la readministración (clave para enfermedades crónicas como las genéticas raras, las autoinmunes, las neurodegenerativas, etc.). Muy posiblemente inducirán también una respuesta inmunitaria celular, pues mientras los virus (como los virus adenoasociados —AAVs—) que infectan a los mamíferos y a humanos en particular han evolucionado durante millones de años y tienen mecanismos para evitar, inhibir o reducir las respuestas inmunitarias en los huéspedes, los bacteriófagos T4 no tienen esa capacidad. 

En cuanto a la posibilidad de que se integren en el genoma: primero, los AAVs se integran, pero solo los que se encuentran en la naturaleza. Los modificados genéticamente para ser terapéuticos no lo hacen o, si lo hacen, es de manera muy ineficiente. De hecho, esa es una ventaja de bioseguridad, pues así se evita el riesgo de mutagénesis insercional. La ventaja que tienen es que el genoma de los vectores AAVs tiene una conformación que les permite mantenerse estables (pero sin integrarse en el genoma) durante toda la vida de la célula. Si la célula es una neurona, por ejemplo, ello significa expresión terapéutica durante toda la vida el paciente, aunque sean muchos años, como en el caso de los humanos. Los T4-AVVs tampoco se integran, lo que a nivel de bioseguridad es bueno, pero en las partículas descritas en el artículo no he visto mecanismos que permitan la estabilidad de su genoma como ocurre con los vectores AAVs, aunque esto es algo que se podría añadir en versiones futuras.  

En resumen, se trata de un sistema interesante, que aborda muy bien uno de los problemas importantes como es el de la cantidad de material genético, pero aún quedan puntos importantes por resolver, sobre todo y muy especialmente el de la respuesta inmunitaria que pueden inducir, antes de que se pueda pensar en utilizar en humanos.

No declara conflicto de interés
ES

Gloria - AVVs

Gloria González Aseguinolaza

Investigadora del Programa de Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica y directora de Innovación y Transferencia del Cima Universidad de Navarra

Science Media Centre España

El estudio contiene una tremenda cantidad de trabajo y muy bien realizado. 

Han conseguido desarrollar un vector sintético que reproduce las principales características de los vectores virales, los cuales se caracterizan por su capacidad de transferir material genético a las células. 

Hasta el momento, los virus sintéticos desarrollados eran muy poco eficaces en cuanto a la transferencia de material genético a la célula. En este caso, además, el vector puede transferir tanto material genético como proteínas y se puede cargar con secuencias de ADN o ARN de gran tamaño, esencial para el tratamiento de enfermedades genéticas asociadas a un gen de gran tamaño.  

La principal limitación es que el estudio carece de datos en animales, y es ahí donde se van a encontrar los problemas. Es un vector muy grande y complejo y es muy probable que su eficacia in vivo sea reducida e induzca respuestas tóxicas e inmunitarias, como ocurre con los virus de gran tamaño, lo cual condicione su eficacia terapéutica.

No declara conflicto de interés
ES
Publicaciones
Design of bacteriophage T4-based artificial viral vectors for human genome remodeling
  • Artículo de investigación
  • Revisado por pares
  • Estudio experimental
  • In vitro
Revista
Nature Communications
Fecha de publicación
Autores

Zhu et al.

Tipo de estudio:
  • Artículo de investigación
  • Revisado por pares
  • Estudio experimental
  • In vitro
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