Los fármacos antiamiloide contra el alzhéimer no han mostrado tener efectos clínicamente significativos, según una revisión Cochrane

Resumen del trabajo 

En esta revisión se evalúan los beneficios y riesgos clínicos derivados del uso de anticuerpos monoclonales anti-Aβ (antiAβ-mAbs) en individuos aquejados de deterioro cognitivo leve (DCL) o de demencia leve de tipo Alzheimer, un estadio temprano de la enfermedad. 

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cognitivo incurable habitualmente asociado a la edad que aparece por la muerte neuronal en distintas áreas cerebrales. En un primer momento afecta al hipocampo y regiones asociadas, lo que se traduce en la existencia de problemas de memoria, pero con el tiempo la enfermedad va evolucionando y afectando a distintas áreas del cerebro de la persona. La muerte neuronal, que solo produce manifestaciones clínicas cuando ya ha desaparecido un importante número de neuronas de esas áreas, está relacionada con la aparición de depósitos extracelulares de Aβ e intracelulares de proteína tau, en ambos casos con otras moléculas acompañándolas.  

Esta es una enfermedad con solo tratamiento sintomático, muy poco efectivo, que en algunos individuos consigue retrasar el avance de la enfermedad unas pocas semanas o meses. 

Recientemente, se ha autorizado una nueva familia de tratamientos basados en anticuerpos monoclonales contra la Aβ. La idea tras este tratamiento es que los anticuerpos puedan ‘marcar’ los depósitos de Aβ y así activar la maquinaria celular que se encargue de retirar ese péptido del cerebro. 

Esta revisión ha analizado el efecto de los diferentes antiAβ-mAbs que se están comercializando actualmente, ya que todos ellos actúan de forma similar y centran su mecanismo de acción en el mismo proceso: la unión al péptido Aβ y su eliminación del entorno cerebral. Cabe recordar que los procesos de autorización de estos tratamientos, especialmente en el caso de los primeros —aducanumab y donanemab—, no estuvieron exentos de cierta polémica académica al valorar varios miembros de comisiones de autorización de la FDA y la EMA que el efecto clínico era muy escaso. Finalmente, tras una revisión de los criterios de efectividad de los tratamientos y de su efecto, se produjo la autorización de los primeros y, tras ellos, del resto. En este sentido, esta revisión resulta oportuna al abordar una cuestión de gran relevancia clínica. 

Utilizando una metodología habitual en estudios de metaanálisis concluyen que, a los 18 meses del tratamiento, aprecian poca o ninguna diferencia en función cognitiva en individuos tratados respecto a los tratados con placebo. Utilizando como criterio la mejora en el test ADAS Cog SMD, observan que los individuos tratados muestran una muy ligera mejoría (de menos de 1 punto, cuando se considera como necesario un cambio de al menos 2-4 puntos). Si se analiza el efecto a los 24 meses, el resultado es aún más incierto. Este escaso o nulo efecto también se observa con otras medidas de función cognitiva. Los autores concluyen que estas ligeras mejoras en distintos test difícilmente implicaban mejoras significativas en funcionamiento diario o capacidad de mantener una cierta independencia. 

Por otro lado, estos tratamientos también presentan efectos secundarios, como son las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), que se dan con mayor frecuencia en personas tratadas, mientras que otros efectos secundarios adversos no sucedían con mayor frecuencia que en individuos tratados con placebo. 

Finalmente, los portadores del alelo e4 en el gen APOE presentan una mayor probabilidad de desarrollar ARIA. Este alelo es el principal factor genético de riesgo conocido para la enfermedad de Alzheimer, y un relativamente elevado número de personas con la enfermedad son portadores de dicho alelo. Esta revisión no pudo analizar con suficiente detalle el papel de este gen en la efectividad del tratamiento ya que, a pesar de estas evidencias, en muchos trabajos no se llevó a cabo el genotipado de las personas participantes por las implicaciones familiares que esto conlleva. 

Calidad del estudio 

La “Cochrane”, como es conocida habitualmente, es una organización internacional sin ánimo de lucro dedicada a elaborar evidencia de calidad que apoye la toma de decisiones en salud. Su área más reputada son las Cochrane Systematic Reviews, vista como el patrón oro de resumen de evidencias en salud. Estas revisiones se elaboran con una estructura determinada y enfocada en considerar la evidencia existente y la evaluación de riesgo de sesgos en los trabajos publicados. Sus revisiones son habitualmente utilizadas en organizaciones internacionales (OMS, EMA, FDA) y en distintas comisiones nacionales. Además, las revisiones se actualizan periódicamente según van apareciendo nuevas evidencias, lo que refuerza su relevancia clínica. 

Este estudio sigue el riguroso proceso de revisión de esta organización. 

Implicaciones, encaje en evidencia existente 

Las implicaciones de este estudio son claras desde el punto de vista de gestión de la sanidad pública. El coste anual de estos tratamientos está en torno a los 25.000 €. Si no hay evidencias de que tenga un efecto clínico significativo, ¿tiene sentido seguir utilizándolos? Durante los procesos de aprobación de estos tratamientos, la presión de empresas y pacientes jugó un papel importante en su llegada al mercado, pero no fueron pocas las voces de expertos recomendando su no aprobación. Con la evidencia que se va acumulando con su uso, queda bastante claro que los beneficios son extraordinariamente escasos. Y no sabemos aún si sostenidos en el tiempo. El único punto que queda por despejar es qué sucede si se estratifican los pacientes por la presencia de determinados factores genéticos de riesgo.  

Limitaciones 

El trabajo en sí no tiene mayor limitación que las de los trabajos de los que se nutre. Así, los autores señalan que no se pueden generalizar los resultados al conjunto de la población enferma, ya que la edad media de inicio está alrededor de los 80 años, mientras que los grupos estudiados en la revisión tienen una edad de inicio de entre 69,5 y 73,9 años. Además, el tiempo de seguimiento es relativamente escaso. Los autores también identifican algunas limitaciones relacionadas con los trabajos analizados, como que muchos de ellos están financiados por la propia industria farmacéutica que produce estos tratamientos. 

En relación con el trabajo en sí, los autores no identifican limitaciones acerca del análisis realizado. 

Comentarios generales 

Este trabajo supone un esfuerzo por demostrar, a partir de las publicaciones que van apareciendo sobre la eficacia de estos tratamientos, hasta qué punto esta terapia resulta efectiva. Cabe esperar que en futuros meses podamos ver una actualización de esta revisión que incluya seguimiento durante periodos más largos, con poblaciones más diversas, no solamente mayoritariamente de origen caucásico, con mayor detalle sobre el perfil genético de los participantes y con edades más cercanas a las de la población de enfermos general. 

Este artículo de Cochrane recopila 17 ensayos clínicos aleatorizados que incluyen diferentes fármacos con una capacidad demostrada para eliminar el amiloide. Existe una fuerte correlación positiva entre la eliminación de placas de beta-amiloide y la eficacia clínica en la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer, de modo que una mayor reducción de las placas conduce a un deterioro cognitivo y funcional más lento. 

En los tratamientos con anticuerpos antiamiloides, no es estrictamente necesario reducir las placas hasta un nivel negativo en la PET [prueba diagnóstica de imagen] de amiloide para observar un efecto clínico, pero esto está altamente correlacionado con mayores beneficios. Los estudios muestran que tratamientos como el lecanemab y el donanemab producen una eliminación significativa de las placas y ralentizan el deterioro cognitivo (entre un 27 % y un 35 %), incluso antes de alcanzar niveles totalmente negativos en la PET, aunque el beneficio máximo se observa cuando los pacientes alcanzan el estado de amiloide negativo.  

También es importante la velocidad de eliminación del amiloide. Tanto el lecanemab (55 centiloides en 18 meses) como el donanemab (88 centiloides en 18 meses) son los mejores anticuerpos monoclonales descritos en el mercado, junto con otros como el trintinemab (90 centiloides en tres meses). 

Los autores concluyeron que los efectos de estas terapias sobre la función cognitiva y la gravedad de la demencia eran mínimos o insignificantes, a la vez que aumentaban el riesgo de eventos adversos como inflamación y hemorragia cerebral. Los hallazgos concuerdan con las decisiones de varias agencias gubernamentales internacionales de denegar la aprobación por falta de eficacia, incluido el Comité Asesor de Medicamentos de Australia (PBAC), pero difieren de otras, como la de Estados Unidos.  

Las revisiones Cochrane representan el estándar más alto de evidencia científica en la atención médica. Han incluido todos los ensayos principales publicados hasta el 7 de agosto de 2025. Sin embargo, la inclusión de ensayos más antiguos con resultados negativos sesga ligeramente los hallazgos, ya que sabemos que estos agentes tuvieron una menor eliminación de amiloide que los más recientes. Habría sido interesante contar con un análisis conjunto de los tres agentes con ensayos positivos: aducanumab, lecanemab y donanemab.   

Además, sus conclusiones son preocupantes: «La eliminación exitosa de amiloide del cerebro no parece estar asociada con efectos clínicamente significativos». La afirmación de que las futuras investigaciones deberían centrarse en otros mecanismos de acción será controvertida. El campo de la enfermedad de Alzheimer aún cuenta con una sólida mayoría de defensores de la hipótesis amiloide y estos comentarios suscitarán un intenso debate. Sin embargo, muchos clínicos acogerán con beneplácito esta guía objetiva para una atención basada en la evidencia.

Esta revisión realizada por Nonino y colaboradores examinó datos de ensayos controlados aleatorios de anticuerpos contra la proteína beta amiloide, una de las proteínas que se acumulan en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Si bien la revisión de datos de ensayos clínicos es útil, los autores de este estudio combinaron análisis de cinco fármacos que no tuvieron éxito en sus ensayos y dos fármacos que sí lograron ralentizar la progresión de la enfermedad y que han sido aprobados para tratar la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana en varios países. La conclusión de los autores de que los anticuerpos antiamiloides no proporcionan beneficios clínicamente significativos se ve debilitada por la inclusión de cinco fármacos que no superaron sus ensayos clínicos y no están disponibles. Los datos emergentes sobre el uso a largo plazo de los fármacos aprobados y los análisis cuidadosos de los organismos reguladores, incluida la Agencia Europea de Medicamentos y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA), respaldan el uso de dos anticuerpos antiamiloides, lecanemab y donanemab, para ralentizar el deterioro en la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. Como señalan los autores de este estudio y como ya se publicó en los ensayos originales, estos fármacos no son perfectos, conllevan riesgos de efectos secundarios graves y solo ralentizan ligeramente la progresión de la enfermedad. Debido a su escaso beneficio y a los elevados costes, junto con los riesgos de hemorragia e inflamación cerebral, estos fármacos no están cubiertos por el Sistema Nacional de Salud (NHS). Sin embargo, las investigaciones más recientes sobre fármacos más avanzados dirigidos al amiloide y otras dianas terapéuticas muestran resultados prometedores para el desarrollo de tratamientos mejorados en el futuro.