Una IA diseña bacteriófagos funcionales desde cero

El trabajo de King et al. constituye uno de los primeros ejemplos del potencial de lo que empieza a denominarse genómica generativa: el diseño computacional de novo de genomas de microorganismos —y, previsiblemente, en un futuro, también de genomas eucarióticos— para dotarlos de funciones específicas. Como ha sucedido en otros momentos de la historia de la biología, las primeras demostraciones de este tipo de avances se hacen en sistemas relativamente sencillos, en este caso bacterias y bacteriófagos. 

A mi juicio, la aportación científica más relevante del estudio no es únicamente el éxito técnico alcanzado, sino la demostración de un principio mucho más profundo: la evolución natural ha explorado solo una pequeña fracción del espacio funcional potencial. En consecuencia, resulta posible concebir y construir cromosomas y sistemas biológicos con arquitecturas, composiciones y propiedades funcionales que difieren sustancialmente de las que conocemos en la naturaleza. Esta idea amplía de forma extraordinaria el horizonte de la biología sintética y redefine nuestra concepción de lo que constituye un genoma posible. 

El artículo describe el desarrollo acelerado de bacteriófagos capaces de eliminar patógenos frente a los que el arsenal antibiótico convencional ha dejado de ser eficaz. En un contexto de creciente resistencia antimicrobiana, esta posibilidad representa una contribución de enorme valor biomédico. Sin embargo, la misma tecnología también pone de manifiesto el dilema de las innovaciones disruptivas. La capacidad para diseñar virus dirigidos contra bacterias patógenas implica, por la misma lógica, la posibilidad de generar virus dirigidos contra microorganismos beneficiosos o componentes esenciales del microbioma. Más aún, si estas estrategias llegaran a extenderse a virus con tropismo por células eucariotas, surgirían oportunidades como el diseño de virus oncolíticos altamente específicos, pero también escenarios preocupantes, como la creación de virus con afinidad selectiva por determinados tipos celulares, tejidos o incluso grupos de población. 

Estas posibilidades no cuestionan el enorme interés científico del trabajo, pero sí plantean preguntas legítimas sobre la bioseguridad, la gobernanza y el marco regulatorio que debería acompañar al desarrollo de la genómica generativa. Como ha ocurrido repetidamente en la historia de la ciencia, una misma tecnología puede servir para resolver problemas o, en ausencia de precauciones adecuadas, convertirse en una fuente de nuevos riesgos. El reto no reside únicamente en ampliar nuestras capacidades tecnológicas, sino en desarrollar también los mecanismos regulatorios y sociales que permitan aprovechar sus beneficios minimizando sus posibles usos indebidos.

La nota de prensa refleja bien el contenido del artículo, aunque se centra mucho (desde la primera frase) en la resistencia microbiana, que es solo parte de los resultados, y en cuestiones de bioseguridad, que de nuevo solo es parte de la discusión. El avance conseguido es importante, al mostrar que se puede diseñar desde cero un genoma funcional completo utilizando IA generativa, pero hay algunas cosas a considerar. 

En primer lugar, la eficiencia del proceso es baja: de miles de genomas generados se obtienen 16 fagos viables (se puede interpretar que el resto serán alucinaciones del modelo, al menos el resto de los 300 genomas testados en el laboratorio, de los miles diseñados). Sería de esperar que futuras versiones de este procedimiento aumenten la eficiencia, pero no está claro si se llegará a un salto cualitativo, pues los datos que estos modelos de lenguaje genómico tienen a su disposición es (y será) limitado. La baja eficiencia recuerda al reprogramado de células madre de Yamanaka, por el que este investigador consiguió el Nobel en 2012; dicha eficiencia ha ido subiendo, pero 14 años después sigue siendo baja (en este caso con IA generativa es más difícil de implementar). 

En segundo lugar, desde el punto de vista de la bioseguridad, en mi opinión el peligro aquí es menor que en LLM tradicionales, pues los genomas diseñados se han de testear en el laboratorio uno a uno, como han hecho en el artículo, y como digo la eficiencia es baja. Es difícil imaginar que estos modelos generen automáticamente genomas viables out-of-the-box. 

Finalmente, quisiera también enfatizar que estos avances no nos ayudan a entender por qué unos genomas son viables y otros no. Entender es algo humano, y en esto la AI generativa no nos puede sustituir.

El estudio es de muy alta calidad. El laboratorio que lo lidera es líder en IA generativa aplicada a biología. En mi laboratorio Synbio Lab de la UPF de Barcelona somos usuarios recurrentes de las herramientas de IA generativa desarrolladas por Hie y colaboradores. Sus LLM de ADN son los más avanzados del mundo. 

Los ensayos para demostrar experimentalmente los resultados parecen muy bien hechos. 

Es un paso más hacia la capacidad de biodiseño de la IA generativa. Estamos viviendo un punto de inflexión muy importante. Estamos por primera vez en la historia empezando a diseñar la biología en un ordenador. Hasta ahora, podíamos leer y reescribir, pero no podíamos generar nuevo contenido sintético. Gracias a la IA empezamos a no depender exclusivamente de la bioprospección. Se ha demostrado que podemos ya diseñar sistemas biológicos sintéticos relativamente pequeños como proteínas (binders sintéticos, cas9 sintética, trasposasas sintéticas o enzimas sintéticos), aquí van un paso más allá diseñando un fago entero sintético que está compuesto por más de diez proteínas y un genoma de miles de bases. Es un momento apasionante.  

El estudio parece muy sólido. Poder diseñar la biología en un ordenador nos permite soñar con posibilidades apasionantes para afrontar los grandes retos de la humanidad. Se han hecho binders sintéticos que emulan los anticuerpos que se usan para inmunoterapia, por ejemplo, cas9 sintéticos que se aplican a enfermedad genética o aquí fagos sintéticos que podrían generar potenciales terapias antibióticas

Esta investigación supone un paso adelante en la capacidad de diseñar genomas sintéticos utilizando las herramientas de la IA generativa. Se muestra que se puede entrenar una IA con genomas naturales (en este caso, de virus bacteriófagos que atacan la bacteria Escherichia coli), de mismo modo que las IA generativas se pueden entrenar con textos, de manera que el algoritmo resultante es capaz de generar nuevos genomas que cumplan una serie de reglas prestablecidas (por ejemplo, que mantengan su capacidad de infectar a E. coli). 

Hasta ahora, la genómica sintética se basaba en el plagio de un genoma natural (como el genoma de la célula mínima de Venter) al que se introducían modificaciones. Ahora, el sistema computacional se puede basar en miles de genomas y nos permite navegar por un amplio espacio de posibilidades generando nuevos genomas, similares a los naturales, pero con nuevas propiedades. Los autores llegan a sintetizar algunos de estos virus artificiales y demostrar que pueden infectar cepas resistentes de la bacteria. Esto abre unas oportunidades fabulosas para la fagoterapia. 

Los autores no eluden los aspectos de bioseguridad y han seguido ellos mismos un protocolo muy estricto de trabajo, con precauciones adicionales a las legalmente establecidas. Sin duda, la biología sintética requiere un debate bioético muy riguroso para garantizar que la investigación se realice, como dicen los autores, en beneficio de la ciencia y la sociedad.