Estos artículos presentan investigaciones preclínicas extraordinariamente interesantes. Describen la prueba de concepto sobre cómo poner un control remoto a los linfocitos que se utilizan en terapia celular adoptiva. La idea es poder controlar farmacológicamente la expresión de factores que aumentan su función pero que suponen un riesgo, puesto que pueden ser tóxicos.  

En uno de los artículos la técnica consiste en controlar la función de genes clave con factores de transcripción artificiales. El diseño se basa en partes de controladores conocidos de la expresión génica, pero se han modificado sus propiedades para hacerlos sensibles a la modulación con fármacos de uso clínico. Se trata un mecano de piezas inteligente y controlable desde el exterior con fármacos para controlar con precisión el nivel de la expresión de algunos genes que son beneficiosos para la función antitumoral. Incluso algunas piezas se han optimizado y cambiado su encaje con genes de interés. Es un precioso ejemplo de virtuosismo tecnológico.  

El segundo sistema se basa en receptores de membrana que, al encontrar su ligando, activan un factor de transcripción (proteína que controla en el núcleo la expresión de genes que responden a ese factor de transcripción). Como ejemplo controlan la expresión del gen de la de interleukina-2 y comprueban que, sorprendentemente, funciona mucho mejor en estos sistemas cuando la producen los propios linfocitos T de forma controlada.  

El concepto comprobado experimentalmente es muy prometedor. Estos artículos concluyen que se puede hacer. Las ideas están patentadas pero la traslación a la clínica necesita de bastante desarrollo y optimización.  Poder disponer de un control remoto farmacológico es sin duda útil. Hasta ahora lo único disponible en este sentido era poner genes suicidas controlados farmacológicamente para eliminar los linfocitos CAR si algo iba rematadamente mal en el paciente. Modular la función para incrementarla, pero de modo controlado, es una vía que podría conducir a lograr terapias celulares adoptivas eficaces frente a tumores sólidos, llevando la eficacia del tratamiento más allá de los tumores hematológicos (las terapias CAR son frecuentemente eficaces en la clínica solamente frente a leucemias y linfomas B, así como frente al mieloma múltiple).

Los estudios han sido realizados por dos grupos de investigación con una larga trayectoria en biología sintética e inmunoterapia, uno liderado por Wendell A. Lim en la Universidad de California San Francisco y el otro liderado por Ahmad S. Khalil de la Universidad de Boston. Los trabajos son de excelente calidad.  

En ambos trabajos se presentan estrategias basadas en la biología sintética para mejorar la eficacia y la seguridad de las inmunoterapias contra el cáncer de base celular, en particular linfocitos T dirigidos a través de receptores de antígeno quiméricos o CAR (del inglés, Chimeric Antigen Receptors) a dianas tumorales predefinidas. Aunque inicialmente centradas en cáncer, estas aproximaciones podrían tener importantes aplicaciones futuras en otras patologías. En ambos casos se pretende superar los límites fisiológicos asociados con las respuestas inmunitarias “naturales” y establecer sistemas regulables, por interacciones con dianas tumorales específicas o mediante fármacos, para potenciar, regular o modular la respuesta inmunitaria. Estos estudios permitirán ampliar la eficacia de las células CAR-T en tumores sólidos, hasta ahora poco sensibles a este tipo de terapias, así como mejorar el perfil de toxicidad de estos tratamientos. Además, estos trabajos profundizan en un concepto de máximo interés en este campo, el denominado “ajuste dinámico”, que pretende regular el estado de las células CAR-T (activo vs. reposo) para prevenir el “agotamiento celular” y potenciar las respuestas antitumorales. 

Las limitaciones son las que establecen los tumores, como la heterogeneidad clonal, las barreras de acceso a la infiltración inmune, los “frenos” a las funciones de las células efectoras, etc. No tengo dudas que estos sistemas u otros similares serán la base de las futuras inmunoterapias personalizadas, que estarán dotadas de “contramedidas” para contrarrestar las limitaciones que cada tumor pueda desarrollar.

Estamos delante de dos grandes estudios básicos que ya se habían postulado parcialmente con anterioridad, pero que ahora aportan datos preclínicos interesantes. 

Permiten proponer una estrategia más potente de CAR-T, aunque también otras opciones. El artículo firmado por Hui-Shan Li se plantea como un sistema genérico para definir circuitos y su uso en CAR-T sería una de las posibles aplicaciones. 

El estudio firmado por Greg M. Allen es más concreto, al definir que con este sistema NOTCH es posible reconstituir circuitos de células T sintéticas para una respuesta antitumoral.  

La opción de uso es clara, pero al final aún queda por recorrer el trayecto más complejo, demostrar esta actividad en seres humanos. Los ensayos clínicos son al final los que permitirán saber si propuestas como estas son eficaces o no.