Es un ensayo clínico dirigido por el doctor Carl June con resultados extraordinarios de eficacia en pacientes con linfoma ya previamente refractarios a inmunoterapia CAR en el que más de la mitad de los pacientes previamente refractarios alcanzan una respuesta completa de su linfoma.  

El truco molecular consiste en introducir en los linfocitos, junto con del gen CAR, otro gen que codifica para una sustancia inmunoestimulante denominada interleuquina-18. Los CARs así construidos para coexpresar citoquinas se denominan CARs armados, y tienen mayor potencia terapéutica. Este concepto se ha probado preclínica y clínicamente con otras citoquinas, pero con resultados clínicos más modestos. Nuestro grupo publicó en modelos preclínicos los mecanismos por los que observamos que la terapia celular adoptiva armada con interleuquina-18 es más potente a través de la propia autoestimulación de los linfocitos, que les permite migrar mejor al tejido tumoral y adaptarse al estrés metabólico allí presente. 

Las observaciones en las muestras de los pacientes de persistencia de los CARs que demuestran la actividad de la interleuquina-18 son extraordinariamente interesantes. Desde el punto de vista de la seguridad, los efectos adversos son muy comparables a los de la terapia CAR convencional y parecen manejables. Esta estrategia parece adecuada para tratar a pacientes refractarios y todo indica que se va a ensayar próximamente como primer tratamiento CAR próximamente en pacientes con linfomas B refractarios a las terapias convencionales.

El trabajo es de excelente calidad y propone una nueva estructura que, más allá de permitir recuperar opciones terapéuticas para pacientes que recaen a una primera configuración CAR-T, plantea que estos primeros CAR-T pueden recuperarse si se combinan con una citocina.  

El trabajo sugiere, pero no demuestra, que añadir esta estructura doble (CAR+IL18) podría ser más eficaz que el primer CAR-T, que es un producto aprobado. Sin embargo, por el momento lo que demuestra es que puede ser una propuesta posterior cuando el primero fracasa y sugiere que esta citocina que "refuerza" la función celular puede evitar que la propuesta CAR-T no consiga su objetivo, que es eliminar el tumor porque le falta ese refuerzo por parte del microambiente. 

En todo caso, la propuesta en sí encaja con la evidencia existente, implicando que nuevos ensayos clínicos comparativos con los productos aprobados pueden mejorar la eficacia respecto de los CAR-T ya aprobados.

El estudio no es especialmente diferente a otros ensayos clínicos fase 1, pero destaca por los resultados de eficacia tan sorprendentes y por ser el primer ensayo clínico con resultados exitosos con terapia CAR-T de nueva generación en una plataforma ultrarrápida.   

Es un ensayo fase 1 muy limitado en el número de casos, pero con resultados sorprendentes por la gran eficacia de la terapia en pacientes que han recaído a un tratamiento CAR-T. Es el primer estudio clínico que se realiza con CAR-T de cuarta generación con resultados exitosos. Además, la toxicidad es similar a la de los CAR-T de segunda generación. 

La principal limitación es que se tienen que confirmar los datos en estudios más amplios.