Es un estudio de calidad y relevante, realizado en una cohorte de sujetos única en el mundo, como es la de los afectados por la mutación paisa (mutación en el gen de presenilina1-PSEN1), que es muy prevalente de la región de Antioquía en Colombia y que da lugar a una enfermedad de Alzheimer de inicio en la década de los 40.  

Hace ya un tiempo publicaron el caso de un sujeto con esta mutación que tenía una especial resiliencia al desarrollo de la enfermedad y que se asoció a llevar dos copias (homocigoto) de la variante Christchurch del gen ApoE. El estudio actual busca describir el efecto de ser portador de una sola copia (heterocigoto) de esta variante de ApoE en portadores de la mutación en el gen PSEN1. Los hallazgos apuntan a cierto efecto protector (retrasa la edad de inicio, tienen menos patología tau y algo menos de neurodegeneración) respecto a los no portadores, aunque el efecto es menor que en el caso original homocigoto. Esto apunta a que hay un efecto de dosis génica de la variante Christchurch (a más copias, mayor efecto protector). 

La principal limitación del estudio es que el número de sujetos con PSEN1 y que lleven esta variante es muy bajo (solo 27 sujetos en la mayor cohorte del mundo de mutaciones de PSEN1, con 1000 sujetos, que es una barbaridad), por lo que son necesarios más estudios en otras poblaciones, tanto de portadores de mutaciones en PSEN1 (también diferentes de la paisa), como en portadores de otras mutaciones en otros genes (PSEN2, APP o APOE e4) y en poblaciones de alzhéimer esporádico, tratando de averiguar si este efecto protector se mantiene y su magnitud.  

Lo más interesante —y la principal puerta que deja abierta— es que, si somos capaces de imitar el efecto de esta variante mediante fármacos, abriría la puerta a tratamientos que pueden conferir protección frente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Hace apenas un mes se publicó un estudio en miles de personas que mostró que quienes poseen dos copias del alelo E4 del gen apolipoproteína E (APOE) tenían una forma de enfermedad de Alzheimer que se comportaba como una forma genética más. Esas dos copias propiciaban un mal funcionamiento cerebral hasta desembocar en una demencia a edades no tan avanzadas como en la población general.  

Hoy nos encontramos con un trabajo que analiza una única familia de origen colombiano en la que, además de una variante genética causante de la EA en el gen de la Presenilina 1 (PSEN1), algunos individuos también poseen un alelo muy poco frecuente en el gen de la APOE que se llama Christchurch (APOE3^Ch). Pues bien, este trabajo demuestra que, en esa familia, los individuos con las variantes en PSEN1 y la APOE3Ch tienen una enfermedad de Alzheimer que aparece unos años más tarde que en sus familiares que solo tienen la variante en PSEN1. Este retraso en la edad de inicio se acompaña, además, de un menor número de lesiones en el cerebro, incluyendo las lesiones vasculares que sí eran más abundantes en los portadores de la variante en PSEN1. 

Hace unos años, este mismo grupo observó como un miembro de esta familia portaba dos copias de este alelo, APOE3^Ch, y a pesar de tener también la variante en PSEN1 que causaba la EA en sus familiares alrededor de los 40 años, no presentaba signos de demencia avanzados los 70 años de edad. Ese hallazgo se extiende ahora con la demostración que una única copia de APOE3^Ch puede ser moderadamente beneficiosa y se une a otro artículo reciente de otro grupo que demuestra que esta variante puede ser beneficiosa en tanto que los astrocitos que la poseen son más resistentes a la propagación de las lesiones de tau que aquellos que no poseen esta variante.  

En conjunto, nos encontramos ante unos hallazgos con una vertiente muy importante y que no se podía ver tan claramente hace poco tiempo: existen formas de ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer. Aunque los autores restringen el efecto de esta variante en APOE a la familia colombiana, las evidencias presentadas por otros autores, por ejemplo, el trabajo mencionado antes, permite prever que el moderado efecto de la variante APOE3Ch pueda darse en la población general. 

Descifrar los mecanismos que hacen que una persona sea moderadamente resistente al avance de la enfermedad de Alzheimer puede suponer identificar nuevos mecanismos que den lugar a terapias efectivas. De hecho, que una única variante genética posea esa capacidad, puede suponer que ralentizar la enfermedad, sin ser sencillo, pueda ser alcanzable. 

El estudio que presentan está muy bien diseñado y tiene una justificación muy clara, ya que es una continuación natural de estudios previos del grupo que habían demostrado el papel protector del gen en homocigosis. Ahora demuestran que el alelo APOE3 Christchurch en heterocigosis también es protector para la manifestación clínica del alzhéimer. Este estudio se beneficia de la mayor cohorte del mundo de portadores de mutaciones en PSEN1, en concreto de la mutación E280A que es causa de una enfermedad de Alzheimer autosómico dominante (ADAD por sus siglas en inglés) de inicio presenil (edad de síntomas a los 48 años). La ADAD, pese a su rareza, ha sido muy estudiada debido a que ofrece oportunidades únicas para el estudio de la fisiopatología de la enfermedad de alzhéimer, fundamentalmente debido a su penetrancia completa y a una edad predecible para el inicio de los síntomas. Sin embargo, existe una variabilidad en la edad de inicio debida a factores genéticos y ambientales. Este estudio demuestra que el APOE3 Christchurch es un factor genético protector.   

El estudio complementa los estudios previos del grupo de un portador del alelo APOE3 Christchurch en homocigosis en el que la edad de inicio de síntomas fue más de 20 años más tarde. Ahora muestran un papel protector más modesto del alelo en heterocigosis, sugiriendo una dosis respuesta del factor protector. Al provenir además de una cohorte muy bien estudiada, el estudio muestra que esta mutación afecta más al acúmulo de tau y retrasa los síntomas más que afectar al acúmulo del amiloide que se sigue dando, sugiriendo un efecto más tardío dentro de la cascada del amiloide.  

Una limitación del estudio es el tamaño relativamente pequeño de los portadores del APOE3 Christchurch que además provienen de una misma familia extendida (un efecto fundador que justifica un número relativamente elevado de portadores en una zona geográfica concreta). Esto quiere decir que se necesitan estudios en poblaciones más diversas y, posiblemente en otras poblaciones como el síndrome de Down para validar la magnitud del efecto protector conferido por esta variante. Además, este estudio, pese a la relevancia de los datos mencionados en biomarcadores no ofrece datos sobre los mecanismos biológicos que confieren protección. Esto es esencial para poder desarrollar en un futuro terapias protectoras basadas en estos hallazgos.