Con independencia del valor de este estudio para comprender la mayor frecuencia de alteraciones hematológicas en el síndrome de Down, en especial las leucemias, sus resultados contribuyen de forma importante al desciframiento de la extraordinaria variedad con que se expresan determinadas comorbilidades en los individuos con síndrome de Down. 

No basta con que exista una triplicación de genes propios del cromosoma 21. Es necesario que estos puedan expresarse en una dirección o en otra, y eso depende, en buena parte, de su ubicación topográfica dentro del genoma, la cual tiene estrecha relación con factores epigenéticos vinculados a la actividad de la cromatina en un determinado tejido y en un determinado individuo. La mera presencia física de un cromosoma de más en el núcleo ya constituye, por sí misma, un elemento desregulador de esta relación. El presente trabajo lo indica en relación con la actividad intrínseca de las células hematopoyéticas en el síndrome de Down. 

Adicionalmente, el estudio confirma la importancia de la sobreexpresión mitocondrial en el síndrome de Down, evidenciada por el aumento de las especies de oxígeno reactivo que se comportan como agentes lesivos que facilitan la aparición de mutaciones en el ADN, capaces de alterar la división de las células hematopoyéticas. 

En conjunto, el estudio amplía la visión molecular subyacente a la patología propia de toda trisomía, en este caso la de la trisomía 21 en su relación con la patología hematológica.

Este es un trabajo que muestra, a través de técnicas multiómicas y de célula única, mecanismos que explican algunas de las alteraciones de la sangre que vemos con más frecuencia en los niños con trisomía 21, como los glóbulos rojos más grandes y en mayor número (policitemia y macrocitosis). También describen diferencias en las mitocondrias, el estrés oxidativo y la organización de la cromatina, que podrían ser algunos de los factores por los que estos niños tienen más riesgo de desarrollar leucemia. 

Continuar con estudios que demuestren el origen de estas leucemias es fundamental para diseñar estrategias más dirigidas, más eficaces y menos tóxicas en esta población tan frágil. 

Este es un gran artículo en el sentido de que da explicaciones del porqué de las evidencias que se sabían hasta ahora de las enfermedades de la sangre en estos pacientes. Para empezar, han utilizado una aproximación single cell (mucho más precisa que una aproximación bulk o un sorting) y han secuenciado una gran cantidad (1.000.000) de células (50 veces más que hasta la fecha) que ha permitido hacer un mapa de la hematopoyesis de los pacientes con síndrome de Down versus la población no síndrome de Down.  

En este sentido, y a partir de células madre hematopoyéticas de hígado fetal (hematopoyesis fetal) y médula ósea fetal, demuestran mediante expresión génica y accesibilidad de la cromatina a nivel de single cell, cómo hay una subpoblación de células madre hemetopoyéticas (HSC) de los pacientes de síndrome de Down que están sesgadas hacia el linaje eritroide y muy poco o nada hacia el linaje granulocítico, que es lo que se observa en la población no síndrome de Down. Todo ello induce a la expresión del factor de transcripción GATA1, esencial para el desarrollo eritroide y de aquí que los pacientes con síndrome de Down tengan policitemia, y no debido a una mutación de GATA1, tal y como se estudia la enfermedad en los modelos celulares de síndrome de Down.  

Esta desregulación de la expresión génica de las HSC, sumado a que i) los autores también han demostrado defectos en las mitocondrias que conllevan mayor presencia de ROS (estrés oxidativo) en las HSC de pacientes de síndrome de Down, y a que ii) las mutaciones vistas en las células  de estos pacientes están concentradas en regiones reguladoras de la expresión de genes expresados por las HSC, explicaría por qué los pacientes con síndrome de Down tienen mayor propensión de sufrir leucemia.

Este es un artículo de laboratorio en el que busca dar explicación a la biología celular de las células de los pacientes Down. Es un estudio minucioso que abarca distintos aspectos moleculares.