Se trata de un estudio clínico fase II, internacional, multicéntrico, prospectivo, bien diseñado y de una calidad muy notable.   

Este trabajo reafirma el enorme potencial de los anticuerpos biespecíficos, y en particular de un tipo de anticuerpos biespecíficos que reconocen un antígeno tumoral y una molécula activadora en el linfocito T. Este tipo de anticuerpos biespecíficos activadores de células T (TCE, del inglés T Cell Engagers) originan la activación y proliferación de los linfocitos T, con la consiguiente liberación de citoquinas y activación de funciones citotóxicas.   

El anticuerpo empleado en este ensayo clínico (blinatumomab) es una molécula de pequeño tamaño denominado BiTE (del inglés, Bispecific T cell Engager) que está diseñado para interaccionar con la molécula CD19 en los linfocitos B y con CD3 en los linfocitos T, y debido a su estructura compacta es muy eficiente en la formación de conjugados entre células leucémicas y linfocitos T. El blinatumomab fue el primer anticuerpo biespecífico aprobado para el tratamiento de cánceres hematológicos. En diciembre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los EE. UU aprobó su uso clínico en pacientes con leucemia linfoide aguda (LLA) de células B en recidiva o refractaria.   

Este estudio demuestra el potencial del blinatumomab en pacientes menores de 1 año con un diagnóstico reciente de LLA de precursores B CD19+ con KLMT2A reordenado, una enfermedad muy agresiva con una supervivencia libre de eventos a 3 años inferior al 40 %. El anticuerpo biespecífico se aplica en un ciclo de 28 días, y el diseño del estudio se basó en dos hipótesis: que el tratamiento con blinatumomab debería aplicarse en las primeras fases del tratamiento, e inmediatamente después de la terapia de inducción para reducir la incidencia de efectos secundarios y toxicidad. 

El periodo de seguimiento es corto, pero los resultados clínicos son espectaculares, con una supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 81,6 %, frente al 49,4 % del tratamiento convencional.  

El blinatumomab ha demostrado su eficacia en diferentes tipos de neoplasias B desde su aprobación inicial en 2014. Este trabajo demuestra el potencial de los anticuerpos biespecíficos en un tipo de leucemia pediátrica con muy mal pronóstico, pero en mi opinión reafirma la validez terapéutica de las estrategias de “Redirección T”, que son la base de la próxima revolución en la inmunoterapia del cáncer.

El trabajo está publicado en el NEJM, una de las mejores revistas científicas. La calidad del trabajo es muy buena. El estudio es un multicéntrico de los principales centros oncológicos pediátricos europeos. Los resultados de los pacientes con blinatumomab se comparan con su misma cohorte de pacientes tratados con la misma quimioterapia [sin inmunoterapia]. 

El blinatumomab es un anticuerpo que se utiliza en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) tras recaída refractaria. En población pediátrica hay varios ensayos en fases precoces para comprobar dosis, seguridad y eficacia. En lactantes también hay trabajos que demuestran que es un fármaco seguro. 

Este estudio compara supervivencia al añadir un ciclo de blinatumomab a la quimioterapia convencional con buenos resultados. Entre las limitaciones, se encuentra que la comparación es con una cohorte retrospectiva y que el número de pacientes no es especialmente grande. 

La LLA en el lactante es poco frecuente. De los pacientes menores de un año con LLA, el 80 % tienen reordenamiento del gen KMT2A. Los pacientes con este reordenamiento tienen un pronóstico peor que los que no lo tienen. 

Son pacientes con mucha toxicidad por el tratamiento, muchas infecciones y mortalidad asociada a complicaciones de la quimioterapia, sumado al hecho de que tienen una tasa mayor de recaídas que los pacientes pediátricos mayores de un año con LLA. Estas recaídas son precoces (durante el propio tratamiento o en el primer o segundo año tras el tratamiento). 

El uso de blinatumomab es seguro y eficaz para mejorar la supervivencia de los lactantes. 

Los datos de este artículo tienen importancia en el diseño del próximo protocolo INTERFANT 21 [ensayo en fase 3], que utilizará blinatumomab en el tratamiento de estos lactantes combinado con quimioterapia

Es un estudio de fase II que ha sido aceptado en la revista NEJM, lo que demuestra la calidad, ya que es una revista con un peer review muy exigente.  

Ha introducido la inmunoterapia en primera línea de una de las leucemias más agresivas y de peor respuesta que existen en pediatría, y han conseguido una supervivencia libre de enfermedad un 60 % mayor [30 puntos en porcentaje] en dos años con una toxicidad manejable. Yo creo que estos datos son una buena noticia, aunque se tienen que validar en el fase 3, que esperamos que pronto se abra en varios países, incluido España.  

Las principales limitaciones son el número de pacientes y la no aleatorización del blinatumomab, ambos derivados de lo rara que es esta enfermedad, con unos 7-10 casos al año probablemente [en España]. En cuanto al periodo de seguimiento, en general es poco teniendo en cuenta que puede haber recaídas tardías, aunque esto podría no ser tan importante en esta leucemia, ya que suele recaer de manera precoz.

El estudio es de buena calidad y muy importante. 

El 80-90% de los niños con leucemia linfoblástica aguda se pueden curar con quimioterapia. Sin embargo, el pronóstico en los lactantes (bebés menores de 12 meses) es mucho peor, con probabilidades de curación inferiores al 60 %. En los últimos 20 años estos resultados no habían mejorado.    

En este estudio internacional se muestra que añadir blinatumomab (un tipo de inmunoterapia) a la quimioterapia es seguro y se asocia, al menos a corto plazo, a una gran mejoría en la supervivencia de los lactantes (bebés menores de 12 meses) con leucemia linfoblástica aguda.   

Cuando se comparan los resultados de este estudio con los obtenidos en estudios anteriores en que no se usaba blinatumomab, la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad a los dos años pasa de 49,4 % a 81,6 %. Aunque falta más tiempo de seguimiento para hablar de curación, hay que tener en cuenta que entre los lactantes que recaían, la gran mayoría (90 %) lo hacían en los primeros dos años.   

Blinatumomab ya había demostrado ser un fármaco seguro y eficaz en niños mayores de 1 año y adultos con leucemia linfoblástica aguda en recaída o con mala respuesta al tratamiento (persistencia de enfermedad residual mínima). Se desconocía si iba a ser eficaz y si iba a ser tolerado en los lactantes. Uno de los posibles efectos secundarios de blinatumomab es la toxicidad en el sistema nervioso (como temblor, convulsiones). En lactantes era importante descartar que pudiera ser peor tolerado. En 30 pacientes, ninguno ha tenido que interrumpir el tratamiento por toxicidad neurológica ni por otro motivo.    

La implicación es grande, ya que hace recomendable usar blinatumomab en el tratamiento de los lactantes con LLA.   

Las limitaciones son que es un estudio con un número pequeño de pacientes (30 lactantes) y que no se ha hecho una comparación aleatorizada del tratamiento solo con quimioterapia frente a quimioterapia + blinatumomab. Sin embargo, ante el mal pronóstico de estos niños con quimioterapia y los datos de blinatumomab en niños mayores de 1 año y adultos, era muy difícil (éticamente) aleatorizar dar o no dar blinatumomab. Por otro lado, aun siendo 30 un número pequeño, la leucemia en el niño menor de 1 año es un tipo de leucemia muy infrecuente y hace difícil tener números altos en poco tiempo.  

Podrá beneficiar al 80 % de los lactantes con leucemia linfoblástica aguda. En números absolutos es un número muy bajo, porque la incidencia de la LLA en lactantes es muy pequeña. Pero entre los pacientes con esta enfermedad minoritaria, beneficiará a la mayoría de ellos.    

El tiempo de seguimiento es corto y es cierto que deberá confirmarse con resultados a mayor seguimiento. Sin embargo, es un tipo de leucemia muy agresiva y la mayoría de las recaídas y de fallecimientos por toxicidad ocurren en los primeros dos años, por lo que es un resultado que ya merece tenerse en cuenta e incorporar este tratamiento en primera línea de tratamiento. Eso sí, habrá que reevaluar, con mayor seguimiento, si se mantienen estos resultados tan prometedores.

Se trata de un ensayo clínico fase 2, multicéntrico, en el que intervienen grupos europeos de amplio prestigio y tradición en el tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica (LAL) infantil. Dada la rareza del subtipo de LAL con reordenamiento KMT2A, no era posible efectuar un ensayo fase 3, por lo que los resultados de este estudio se compararon con los de estudios previos en pacientes con idéntico tipo de LAL. 

La evidencia previa disponible en los lactantes con LAL con reordenamiento KMT2A era descorazonadora. De hecho, este subtipo es el que tiene peor pronóstico (50 % de supervivencia) y en el que no habían registrado avances en el tratamiento en los últimos 10 años. De ahí la importancia de los resultados del presente ensayo clínico (90 % de supervivencia), claramente superiores a lo que se disponía hasta ahora, como queda perfectamente reflejado en el trabajo publicado. Y ello se ha conseguido tan solo añadiendo un ciclo de blinatumomab al tratamiento clásico con quimioterapia. 

Esta pequeña modificación ha deparado una gran mejoría en la supervivencia, lo que demuestra la alta eficacia de la inmunoterapia con el citado anticuerpo monoclonal. Las implicaciones clínicas de este hecho son evidentes.   

Las limitaciones las citan los autores en su estudio. Principalmente son tres. La primera, el número pequeño de pacientes (30). En segundo lugar, el seguimiento relativamente corto (mediana 2 años). Por último, el hecho de que no sea un estudio aleatorizado, es decir, que compare pacientes tratados con y sin blinatumomab dentro del mismo estudio. 

Estas limitaciones son lógicas en el tratamiento de un subtipo muy infrecuente de LAL. Por otra parte, aunque el seguimiento sea corto, es un hecho bien conocido que en la LAL con reordenamiento KMT2A las recaídas, de haberlas, ocurren pronto, por lo que quedarían detectadas con el seguimiento disponible en este estudio. 

Los resultados de este estudio aplican únicamente a un grupo muy pequeño de LAL que se dan sobre todo en lactantes, y representa un 5 % del total de LAL infantil. El gran mérito a mi entender es que sitúa la supervivencia de este grupo, característicamente de mal pronóstico, a nivel de otros subgrupos de LAL infantil de pronóstico bueno o intermedio. Por otra parte, demuestra el gran poder que tiene la inmunoterapia, con blinatumomab en este caso, en el tratamiento de la LAL. No es un fenómeno único de este subtipo de LAL. También en adultos se está demostrando la eficacia de este fármaco administrado en primera línea.

Este tema es importantísimo por varios motivos: 

1. Hay evidencias en ensayos clínicos y recomendaciones científicas que recomiendan blinatumomab por ejemplo en recaídas postratamiento, para inducir remisión e ir luego a un trasplante e incluso como puente a una terapia CAR-T. 

2. Este estudio asociado a quimioterapia mejora los resultados de la quimio (protocolo iNFANT).  

3. Ojalá que estos estudios mejoren la accesibilidad a estas inmunoterapias, que en nuestro país está vetada por los servicios de Farmacia. 

4. Nosotros acabamos de publicar la experiencia con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños pequeños (34 pacientes), y son resultados que necesitan mejorarse con estrategias combinadas con la quimioterapia, como es la inmunoterapia. 

5. Al tratarse de fármacos de alto impacto económico, el acceso está siendo bloqueado en muchos hospitales, y cuando lo solicitamos, los servicios de Farmacia mayoritariamente lo deniegan. 

6. Evidencias como esta nos ayudarán a optimizarlo.

Es un trabajo de excepcional calidad y claramente cambia la práctica médica. 

Aplica en pacientes pediátricos. Había evidencia previamente disponible en pacientes adultos y en niños tras el fracaso de la quimioterapia. Aquí se utiliza el anticuerpo biespecífico en primera línea de tratamiento con un perfil de seguridad y eficacia muy buenos, aunque solamente se evidencia para pacientes de alto riesgo con reordenamiento en el gen KMT2A. 

Todavia hay un tanto por ciento de pacientes que recidivan y habría que estudiar a fondo las razones de la recaída, pensando en combinaciones de tratamientos en primera línea para este subgrupo de pacientes.  

El periodo de seguimiento con detección de enfermedad mínima residual es muy significativo. A media que pase el tiempo, los pacientes de este estudio que permanecen en seguimiento permitirán avanzar datos.  

Es un tratamiento que en principio corresponde a los pacientes con el reordenamiento de KMT2A, que representa entre el 2-4 % de los pacientes pediátricos.