Presentan los resultados fallidos del primer ensayo clínico que buscaba reducir el riesgo cardiovascular bajando los niveles de lipoproteína (a)

Se trata de un buen estudio. Han participado más de 8.000 pacientes, se les ha seguido casi cinco años y se ha comparado el fármaco con placebo, que es como hay que hacerlo. El medicamento baja muchísimo la Lp(a), más de un 70 %. El problema es que los pacientes que lo recibieron tuvieron los mismos infartos, ictus y muertes cardiovasculares que los que recibieron placebo: un 12,3 % frente a un 12,1 %. Ni siquiera en los que tenían la Lp(a) más alta hubo diferencia. El resultado es claro y negativo. Eso sí, de momento solo tenemos el resumen y habrá que leer el artículo entero. 

Los estudios genéticos nos decían que tener la Lp(a) alta aumenta el riesgo de infarto y los resultados nos han sorprendido a todos. Pero no es la primera vez que ocurre esto en medicina.  

Yo creo que una cosa es nacer con la Lp(a) alta y tenerla así toda la vida, y otra muy distinta bajarla con un fármaco a los 60 años, cuando la placa de ateroma ya está formada y el daño en las arterias ya está hecho. La genética nos ayuda más a saber por dónde no ir que a marcarnos el camino.  

¿Qué hacemos, entonces? Medir la Lp(a) una vez en la vida sigue siendo útil, porque nos dice quién tiene más riesgo. A esas personas hay que bajarles el colesterol LDL todavía más, que es lo que sabemos que funciona. En cuanto a tratamientos específicos, la esperanza baja mucho, al menos en pacientes que ya han tenido un infarto o un ictus. Quedan otros fármacos en estudio y ensayos en personas sanas, que no toman estatinas y tienen el colesterol más alto. Ahí el resultado podría ser distinto. Si lo fuera, habría que compararlos directamente con las estatinas. 

El estudio tiene varias limitaciones. Los pacientes ya habían tenido un evento cardiovascular y estaban bien tratados, así que no podemos aplicar esto a gente joven o sana. Cinco años quizá es poco para algo que actúa durante toda la vida. Entre los eventos que se contaron hay algunos menos graves, como los cateterismos urgentes. Nos falta saber cuántos pacientes dejaron de ponerse la inyección mensual. Tampoco sabemos si el fármaco podría servir para la estenosis aórtica, otra enfermedad relacionada con la Lp(a). Lo bueno es que el medicamento parece seguro: hubo incluso algo menos de efectos adversos graves que con placebo.

Es un estudio de muy buena calidad y que marca un hito en el abordaje del tratamiento de la lipoproteína (a) o Lp(a). Decepcionante en los resultados, pero así es la ciencia 

Se trata de un estudio del estándar máximo de calidad: una alteración biológica (Lp(a) elevada) plausiblemente asociada con una consecuencia (desarrollo de complicaciones cardiovasculares) que intenta revertirse por un mecanismo selectivo: la supresión de la síntesis de la Lp(a) con un oligonucleótido antisentido y con la evaluación de si esta intervención tiene un efecto protector. El estudio está diseñado con una estimación plausible del potencial efecto protector y una estimación del beneficio en reducción de complicaciones cardiovasculares. 

En suma: un diseño óptimo con un resultado sorprendentemente negativo, mejor dicho, nulo. La reducción de un 80 % del putativo factor de riesgo NO resulta protectora. 

El estudio no desmiente el valor epidemiológico de la Lp(a), pero arroja dudas sobre su papel causal o, al menos, sobre nuestra capacidad de mejorar el pronóstico de los pacientes con esta diana terapéutica. El cribado sigue siendo útil. El tratamiento persiste siendo una incógnita por resolver. 

Así es como avanza la ciencia: se construyen hipótesis plausibles y se someten al escrutinio experimental. No basta una hipótesis elaborada y plausible si no es sometida a un contraste con la realidad. La respuesta está clara: esta intervención en esta población concreta no ofrece beneficio (ni siquiera un atisbo de beneficio).  

Esto no invalida en absoluto el valor predictivo de la elevación de lipoproteína (a) en la estimación del riesgo vascular: sigue siendo útil, pero arroja serias dudas de si es un factor causal o un mero marcador o epifenómeno. Del mismo modo, sabemos que la PCR [proteína C reactiva] es un marcador de riesgo, pero no un agente causal (los estudios de aleatorización mendeliana nos indican que la elevación de la PCR per se no produce arteriosclerosis), y esto no nos impide su uso como marcador. Algo parecido podemos hablar del colesterol HDL: en general un HDL bajo es marcador de riesgo vascular (el HDL se incluye directa o indirectamente en las calculadoras de riesgo vascular), pero sus variantes genéticas no indican un valor etiológico y no es en la actualidad una diana terapéutica (han fracasado los tratamientos orientados a subir el colesterol HDL).  

[En cuanto a posibles limitaciones] Creo que se permitió la entrada de pacientes con niveles solo modestamente elevados de Lp(a), lo que ha podido condicionar un efecto modesto. Se estima que habría un beneficio en prevención cardiovascular equivalente entre una reducción de Lp(a) de 100 mg /dl (imposible si la Lp(a) es < 100) y una reducción de 40 mg/dl de LDL (que es mucho más facil de conseguir). 

A posteriori es muy fácil realizar críticas cuando un tratamiento no ha funcionado. Pueden ser consideraciones sobre la idoneidad de la población: se incluyeron pacientes con enfermedad avanzada (de mayor riesgo, con lo que la tasa de eventos se puede alcanzar antes, pero más difíciles de revertir las lesiones) y con una Lp(a) no demasiado elevada (quizá por la voluntad de tener una indicación muy extensa para niveles moderadamente elevados de Lp(a)). Sin embargo, el hecho de que la HR [una medida del riesgo relativo] sea prácticamente igual a 1 arroja importantes dudas: no es que sea un estudio con potencia insuficiente, sino que el riesgo relativo sea casi idéntico a 1 prácticamente condena a este fármaco en su desarrollo para esta indicación. 

Este resultado hace todavía más necesarios los estudios en otras poblaciones con siRNAS [otro tipo de fármacos] que alcanzan una reducción de Lp(a) de > 95% en sujetos de alto riesgo, pero sin enfermedad cardiovascular clínica demostrada.

La lipoproteína(a), o Lp(a), es una partícula que circula por la sangre, similar al colesterol LDL, cuyos niveles dependen fundamentalmente de la genética. Sabemos desde hace años que las personas con concentraciones elevadas tienen un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio o el ictus, incluso cuando sus niveles de colesterol están bien controlados. Por ello, existían grandes expectativas sobre los nuevos tratamientos capaces de reducirla. 

El estudio Lp(a)HORIZON es un ensayo clínico de gran calidad, con más de 8.300 pacientes y un seguimiento de casi cinco años. Sus resultados son, sin embargo, un tanto decepcionantes. Aunque pelacarsen consiguió reducir los niveles de Lp(a) aproximadamente un 73 %, esta reducción no se tradujo en una disminución de los eventos cardiovasculares. Las complicaciones cardiovasculares estudiadas aparecieron prácticamente con la misma frecuencia en los pacientes tratados que en los que recibieron placebo. Este resultado es importante porque nos recuerda que reducir un marcador de riesgo en un análisis de sangre no significa necesariamente reducir el riesgo de sufrir una enfermedad. Nos invita a pensar en un abordaje global de todos los factores de riesgo vascular. 

No obstante, y creo que es importante, el estudio no cuestiona la evidencia que relaciona la Lp(a) con el riesgo cardiovascular, ni significa que debamos abandonar su medición. Conocer sus niveles sigue siendo útil para identificar pacientes de mayor riesgo y reforzar el control de otros factores, especialmente el colesterol LDL. 

Una limitación es que el ensayo se realizó en pacientes que ya tenían enfermedad cardiovascular, por lo que no podemos extrapolar directamente sus resultados a personas sanas con Lp(a) elevada. Tampoco podemos descartar que otros tratamientos, mecanismos o estrategias de intervención más temprana puedan ofrecer resultados diferentes. 

En definitiva, supone un revés importante para las expectativas depositadas en pelacarsen, pero no necesariamente el final de las estrategias dirigidas a la Lp(a). Lo que queda claro es que cualquier nuevo tratamiento deberá demostrar que, además de reducir sus niveles, mejora realmente el pronóstico de los pacientes.

Es un estudio importante, el primero a gran escala destinado a valorar el efecto de tratamientos destinados a reducir la Lp(a), una lipoproteína cuyos niveles elevados se relacionan con un aumento del riesgo cardiovascular. 

Lamentablemente, pese a una reducción importante de esos niveles de Lp(a) en los pacientes que recibieron pelacarsen, los eventos cardiovasculares fueron similares en el grupo de pacientes tratado y en el no tratado tras casi cinco años de seguimiento.  

Es importante señalar que esta ausencia de beneficio se vio en una población con eventos cardiovasculares previos, el perfil que más parecería que se podría beneficiar del fármaco.  

El mensaje es que necesitamos estudiar más y que no podemos recomendar este tratamiento.

Se sabe que la lipoproteína(a) es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular muy importante, prácticamente similar al colesterol LDL (el malo). No existe un valor normal; cuanto más altos son los niveles en sangre mayor es el riesgo, aunque muchos laboratorios marcan el límite deseable en < 125 nmol/L (o 50 mg/dL).  

No existe ningún tratamiento que haya demostrado un beneficio clínico claro (en un ensayo clínico es la disminución de la mortalidad cardiovascular, infarto o ictus) con tratamientos específicos para reducir los niveles de Lp(a).  

El estudio Lp(a) HORIZON se diseñó para intentar demostrar que un fármaco eficaz para reducir los niveles de Lp(a), pelacarsen, podría reducir la incidencia de complicaciones cardiovasculares en pacientes que ya estaban diagnosticados de enfermedad cardiovascular.  

En contra de lo esperado, el resultado del estudio fue neutro; no se logró demostrar ninguna diferencia en la mortalidad cardiovascular, infarto o ictus (infarto cerebral) entre los pacientes que recibieron el fármaco activo o placebo.  

El estudio debe considerarse de la máxima calidad, diseñado por expertos con gran experiencia en ensayos clínicos de este tipo. Se incluyeron más de 8.000 enfermos y el seguimiento fue de 4,7 años.  

El que los resultados del estudio no hayan sido los esperados implica que el fármaco no será aprobado para uso clínico por falta de eficacia. Sin embargo, se mantiene la hipótesis del beneficio potencial de reducir los niveles de LP(a). Un estudio bien diseñado puede dar resultados negativos por muchos motivos: la selección de pacientes y la dosis del fármaco entre otros. Quizás uno de los errores fue admitir en el estudio pacientes con niveles relativamente bajos de Lp(a), que lógicamente tienen menor riesgo y más dificultad para demostrar beneficio. 

Por cierto, en el momento actual el riesgo de las personas con enfermedad cardiovascular se ha reducido progresivamente con los tratamientos modernos. En el estudio Lp(a)Horizon la incidencia anual del conjunto de mortalidad cardiovascular, infarto o ictus fue aproximadamente de 2,5 % por año, y esto es muy difícil de mejorar con nuevos tratamientos. 

El valor positivo del estudio será el análisis meticuloso de los datos y averiguar cuáles son los enfermos con mayor probabilidad de obtener beneficio, en un nuevo estudio que habrá que repetir.

Tener el colesterol elevado en la sangre se asocia a tener más placas de aterosclerosis en nuestras arterias, sobre todo en el corazón y en el cerebro. Cuando estas placas se rompen, se forma un trombo que impide que llegue la sangre y se produce un infarto. Pero sabemos que dentro del colesterol total hay partículas buenas y protectoras de las arterias (las llamamos HDL) y otras muy malas que además de favorecer la formación de placas, favorecen su ruptura (LDL). También sabemos gracias a muchos estudios que cuando disminuimos con cambios en estilo de vida y medicamentos como las estatinas las cifras de colesterol LDL, se reducen dramáticamente los infartos.   

Las investigaciones nos han revelado que existe una lipoproteína (a) que es muy parecida a las partículas LDL. Las personas que tienen más alta la lipoproteína (a) tienen más infartos. Por eso se ha recomendado que todo el mundo se haga al menos una vez en la vida unos niveles Lp(a). Estos niveles no dependen de nuestra dieta ni de nuestro estilo de vida, sino que vienen genéticamente determinados. Los heredamos. Entonces parecía evidente que disminuyendo la lipoproteína (a) se disminuirían los problemas cardiovasculares, como ha sucedido al disminuir las partículas de colesterol malo LDL.   

Pero esto no ha sido así. El estudio Lp(a)HORIZON, con aproximadamente 8.300 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y Lp(a) elevada, ha comunicado un resultado negativo:  

pelacarsen sí redujo la Lp(a), pero no consiguió demostrar una reducción de los infartos o ictus. Esto ya nos había pasado antes, pero al revés, con el colesterol bueno HDL. Cuanto más alto lo tengas, mejor, pero cuando se aumentó con medicamentos, tampoco mejoró el pronóstico de los pacientes.  

¿Cuál ha sido la causa de que un medicamento que disminuye la Lp(a) no haya sido clínicamente eficaz en la población estudiada? De momento no sabemos, pero una de las causas que se postulan es que cuando se disminuye la Lp(a) en edades avanzadas, como el daño ya está hecho en las arterias, los buenos resultados no son evidentes. Esto encaja muy bien con la idea de que la aterosclerosis hay que empezar a prevenirla a edades mucho más tempranas, podemos decir que en niños.   

Pero siempre queda la duda de que no sea tan responsable esta lipoproteína del daño vascular, como hemos creído hasta ahora. En cualquier caso, su medida, al menos una vez en la vida, sí creo que es conveniente. Las personas que tienen niveles elevados, al igual que las personas que tienen antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, o cifras de colesterol elevadas es más fácil que se conciencien de que hoy existen medicamentos que pueden ayudarles mucho para que puedan vivir más y mejor. Pero lo más importante sigue siendo no olvidar que la mayor parte de nuestra salud depende de nosotros mismos y del estilo de vida que queramos llevar. Y esto no lo podemos dejar para cuando seamos mayores.