El estudio parece bien realizado y se puede considerar de buena calidad. Lo avala el hecho de que está publicado en una revista de prestigio.   

Dicho esto, hay diversas cosas a valorar. Si bien es cierto que los pacientes demuestran diferencias estadísticamente significativas, cabe discutir si son clínicamente relevantes. La diferencia en las medias muy discreta. ¿Es relevante, por poner un ejemplo, que una medicación disminuya la presión arterial sistólica 0,05 mmHg, por muy estadísticamente significativa que sea la diferencia porque se han incluido 10.000 pacientes? No lo es. Pero lo peor es que la dispersión de casos en los dos grupos es prácticamente superponible. En la práctica, lo que encuentran los autores no parece que lleve a ningún lugar más allá de sugerir que esta podría ser una vía para seguir investigando.  

Por otro lado, los estudios de la microbiota intestinal son muy complejos de analizar. Hace ya algunos años que se trabaja intensamente en ellos, y a efectos prácticos no hay casi nada que se pueda utilizar en la clínica. Hay un sinfín de artículos que asocian patrones de microbiota con estados patológicos determinados, pero no se puede ir, de momento, más allá de describir el hallazgo. Además, no siempre son coincidentes los hallazgos entre laboratorios, incluso si solo se tienen en cuenta los considerados de mayor calidad. Son estudios, por decirlo de alguna manera, que no están nada estandarizados. 

La microbiota intestinal es, sin duda, un campo muy interesante de estudio, pero de momento podríamos decir que se está en fase de recogida de información y no de sacar demasiadas conclusiones. Hay unas variaciones enormes entre individuos relacionadas con muchísimos parámetros que apenas conocemos y es aventurado intentar sacar conclusiones que sean de utilidad práctica. Los mismos autores de estos dos artículos insisten que los datos no implican causalidad, simplemente relación. Podemos preguntarnos: ¿las diferencias entre pacientes y grupos pueden responder a que los pacientes, por el hecho de encontrase mal, hacen una dieta algo diferente? ¿Comen menos carne y más verdura, por ejemplo, o productos con probióticos? Por la misma razón, ¿pueden haber consumido más antibióticos?    

Creo que se trata de un trabajo que simplemente anima a seguir investigando en este campo, pero poco más. Da la sensación de ser uno más de las decenas de artículos que se publican anualmente y que se limitan a describir supuestas alteraciones en los pacientes con síndromes de sensibilidad central y que no pasan de esta fase. Hace años que veo artículos en este sentido y muy raramente los mismos autores ofrecen, al cabo de algunos años, una continuidad del trabajo en el que los primeros hallazgos hayan permitido avanzar en establecer la etiopatogenia [las causas y los mecanismos] de estos síndromes. 

Una vez dicho esto, que quede bien claro que es un trabajo bienvenido que, quizás, sea el que aporte un mejor conocimiento de la patogenia de estas enfermedades. Veremos. Pero tiendo a ser cauteloso o incluso, si se me apura, escéptico.  

En cualquier caso, creo que no tiene ninguna implicación a corto plazo para los pacientes.

En ambos trabajos se proponen estudiar las particularidades de la microbiota en la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica. Esta enfermedad no tiene criterios diagnósticos concretos y a veces es un problema llegar a etiquetarla correctamente. En parte está relacionada con la fibromialgia y muchas veces se mete todo en el mismo cajón. Así pues, una de las principales limitaciones es un correcto diagnóstico.  

Los dos estudios son de alta calidad científica por todos los pacientes reclutados, las técnicas empleadas y los estudios bioinformáticos que han desarrollado. 

Las poblaciones de estudio son diferentes. En el estudio de Guo et al. son pacientes con síntomas de intestino irritable (referidos por ellos mismos, por lo que no tienen tampoco diagnóstico seguro) y pacientes sin síntomas intestinales. El estudio de Xiong et al. diferencia entre pacientes de corta evolución, cuatro años, y de larga evolución, diez años.  

Ambos utilizan controles sanos en los que se supone que han emparejado el ambiente y la influencia geográfica. Ambos se centran en la composición de la microbiota, pero sobre todo en la funcionalidad, y en concreto respecto a los ácidos grasos de cadena corta, que son un metabolito exclusivo de las bacterias, es decir, los humanos no tenemos capacidad de sintetizarlo. Lo más llamativo es que todos los pacientes tienen menor concentración de butirato y propionato en las heces, y a ello achacan la inflamación de la enfermedad y el bajo metabolismo de estos pacientes. También hay una deficiencia de respiración de las bacterias que es llamativa. 

Esta enfermedad, o este conjunto de enfermedades, siempre ha tenido un inicio de los síntomas con un cuadro viral sistémico, al que la mayoría de los pacientes hacen referencia. Este cuadro se supone que sería el detonante de las alteraciones intestinales (recordemos que algunos virus son bacteriofágos y podrían contribuir al equilibrio ecosistema intestinal). En el estudio de Xiong et al. comentan que a los cuatro años las diferencias en cuanto a composición de la microbiota intestinal son mucho más pronunciadas que a los diez años de la enfermedad, lo que podría representar la capacidad de la microbiota de recuperar su diversidad inicial con el paso del tiempo. 

Es importante también diferenciar entre los pacientes que refieren intestino irritable de aquellos que tienden más al estreñimiento, sin duda esto podría indicar diferentes escenarios en lo referente a la microbiota. 

La mayor novedad es que demuestran con conclusiones sólidas que en los enfermos hay menos producción de butirato y que está significativamente relacionado con una menor cantidad de Faecalibacterium y Eubacterium. Ante estos resultados se debería plantear una intervención, bien con administración externa de butirato, o bien de las bacterias productoras. Finalmente, por fin se encuentran resultados analíticos que podemos medir para monitorizar la evolución de esta enfermedad, que por el momento no tenía resultados analíticos fuera de la normalidad. 

Ambos estudios han tenido muy en cuenta las limitaciones principales de esta patología, pero como se mencionaba anteriormente, quizás la más relevante sea la falta de criterios diagnósticos y la gran variedad de síntomas que presentan los pacientes, lo que impide tener cohortes uniformes. Por otro lado, hace mucho tiempo que se sospecha de la contribución de la microbiota a esta patología, pero sin duda el factor humano debe ser aún concretado. Quizás, al igual que las bacterias, las células humanas tengan un déficit de respiración y por ello se ralentiza el metabolismo. Sin duda falta aún mucho por descubrir en esta enfermedad, pero por primera vez se encuentra un metabolismo intestinal diferente en pacientes y controles sanos y referido al butirato, del que ya se conoce que es una fuente de energía para las células de la mucosa intestinal.

Los dos estudios son novedosos y de alto interés científico, y tienen una elevada calidad metodológica con uso de técnicas metabolómicas y metagenómicas. Están publicados en una revista especializada en microbiota, con alto impacto científico. 

Estos estudios corroboran la línea de investigación iniciada ya hace unos cinco años sobre el papel de la microbiota en el síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM). Sin embargo, son estudios más sistematizados, realizados en muestras más amplias y con mejor metodología que los anteriores. Permiten no solo establecer correlación patogénica entre la microbiota y el SFC/EM, sino que incluso delimitan el papel de algunos mediadores, como la biosíntesis intestinal de butirato y la abundacia de Faecalibacterium prausnitzii. También perfilan fenotipos de microbiota específicos para mayor intensidad de la fatiga y para subgrupos de SFC/EM de reciente diagnóstico versus grupos de larga evolución. 

Estos artículos proporcionan biomarcadores que pueden ser útiles para evaluar la afectación gastrointestinal en los pacientes de SFC/EM. Sin embargo, como los mismos autores ya manifiestan en las limitaciones de los estudios, no se trata de marcadores diagnósticos de enfermedad, sino del proceso de  disfunción gastrointestinal. Tampoco suponen de inmediato poder actuar de forma directa sobre la microbiota y mejorar los síntomas de SFC/EM. Estamos aún en los inicios del conocimiento científico de la microbiota y de su papel mediador en múltiples enfermedades, entre ellas el SFC/EM.  

El SFC/EM es una enfermedad compleja, de patogenia neuroinflamatoria con repercusión sistémica. La microbiota interrelaciona con el cerebro en esta enfermedad, modulando la reactividad intestinal a alimentos y factores externos y provocando reacciones inflamatorias locales, con potencial repercusión sistémica. Cuanto más conozcamos de la microbiota en el SFC/EM mejor conocimiento tendremos de lo que sucede en la disfunción intestinal en esta enfermedad. Sin embargo, no debemos olvidar que el principal lugar donde se produce principalmente esta disfunción es en el sistema nervioso central. Lo que lo que sucede en el intestino puede ser solo subsidiario de la relevante afectación central en el eje de interrelación cerebro-intestino.

Estos dos estudios investigan cambios en el microbioma fecal y en el metaboloma del plasma sanguíneo asociados con el síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM). Uno de ellos es el primer estudio que diferencia entre enfermedad reciente (diagnosticada en los últimos cuatro años) y de larga duración (diagnosticada hace más de diez años), lo cual permite entender cómo los trastornos del microbioma progresan con el establecimiento de la enfermedad. Los dos estudios concuerdan en varios aspectos, incluida la detección de una disminución de la biodiversidad intestinal y de la abundancia de bacterias productoras de butirato, un metabolito antinflamatorio y de conocido efecto beneficioso en el epitelio intestinal.  

Los dos estudios son de buena calidad y usan técnicas de alta resolución —metagenómica shotgun, que mira todo el genoma, frente a estudios anteriores basados en análisis de un solo gen, el 16S—. Los análisis son correctos y usan aproximaciones validadas. Ambos estudios tienen sus limitaciones, como reconocen los propios autores. Una limitación es el tamaño muestral reducido, sobre todo teniendo en cuenta la heterogeneidad en los síntomas de este síndrome. Asimismo este tipo de estudios aportan correlaciones, no relaciones causa-efecto, como reconocen los autores, y se requieren investigaciones adicionales. Por ejemplo, las diferencias entre las dietas de los distintos grupos podrían explicar algunas diferencias en la composición de la microbiota. Sin embargo, la congruencia entre los dos estudios refuerza la validez de las relaciones propuestas.  

Estos estudios arrojan luz sobre un síndrome cuyas causas son desconocidas. El estudio no establece las causas, como hemos dicho, pero permite establecer alguna hipótesis sobre cómo puede llegar a establecerse a largo plazo mediante una alteración del equilibrio intestinal que se cronifica. Creo que estamos todavía lejos de entender este proceso. Es posible que las alteraciones detectadas sean responsables de algunos de los síntomas de la enfermedad, sobre todo los relacionados con funciones digestivas. Y si es así, intervenciones sobre el microbioma usando probióticos, prebióticos o cambios de dieta podrían llegar a paliar algunos de estos síntomas, lo cual aumentaría la calidad de vida de los pacientes.  

Otro resultado que incluyen ambos estudios es el potencial diagnóstico que puede tener el análisis del microbioma fecal. Usando técnicas de inteligencia artificial detectaron patrones microbianos que permiten clasificar personas sanas o con el síndrome. Sin embargo, se han detectado alteraciones similares en otros síndromes (como el del síndrome del colon irritable) y este estudio no permite saber si el diagnóstico sería específico del síndrome estudiado o simplemente detectaría un microbioma no sano.