El artículo publicado por Cowan et al. constituye el primer trabajo en humanos que demuestra la posibilidad de corrección de esta enfermedad mediante la edición génica. Los autores demuestran, en este ensayo fase I/II unicéntrico, la seguridad y eficacia de este tratamiento para un tipo concreto de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG, comúnmente conocida como enfermedad del niño burbuja) por deficiencia de Artemis, mediante el uso de un vector lentiviral. 

En el trabajo se describen los resultados de diez pacientes carentes de hermano HLA idéntico para un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) entre junio de 2018 y septiembre de 2021, con seguimiento mensual durante los seis primeros meses y trimestral hasta los 24 meses. La calidad metodológica es óptima y en línea con los ensayos clínicos de terapia génica en este grupo de enfermedades. El diseño del estudio consta de dos fases. En la primera, el éxito del tratamiento se mide por la administración segura de las células modificadas y el uso seguro de busulfán, a los 42 días de la infusión. La seguridad se mide por la ausencia de eventos adversos graves y unas condiciones de reconstitución derivadas de la introducción del vector en las células en este tipo de ensayos, además de la eficiencia de transducción. La segunda medida del éxito del tratamiento, ya en la segunda etapa, mide la reconstitución de linfocitos T funcionales a los doce meses del procedimiento. 

La IDCG constituye una emergencia pediátrica y afecta aproximadamente a uno de cada 35.000-50.000 recién nacidos. En Estados Unidos, desde diciembre de 2018 todo recién nacido se somete a una prueba de cribado rápida y fiable coincidiendo con las pruebas endocrino-metabólicas a las 48 horas de vida, permitiendo una identificación precoz de esta enfermedad. 

Se trata de una enfermedad mortal sin tratamiento en los 2 primeros años de la vida por el desarrollo de infecciones, autoinmunidad o cáncer. 

La deficiencia de Artemis (proteína codificada por el gen DCLRE1C) supone un tipo de IDCG por un defecto en el sistema de reparación del DNA de las uniones no homólogas (non-homologous end-joining, NHEJ) que se producen, entre otras causas, por efecto de las radiaciones ionizantes. Por tanto, estos pacientes presentan riesgo no solo de inmunodeficiencia sino también de cáncer, como conocemos por cohortes de pacientes y por estudios de reparación y radiosensibilidad in vitro. 

La preparación del paciente para el tratamiento al que el artículo del NEJM hace referencia requiere la administración de una pequeña dosis de quimioterapia para asegurar el mejor prendimiento de los progenitores hematopoyéticos en comparación con los primeros estudios de este campo (tanto de terapia génica como de TPH, en los que la ausencia de acondicionamiento implicaba una reconstitución inmunológica muy pobre -es decir, de un reemplazo insuficiente por presencia de progenitores previos que presentan la enfermedad-). En el TPH las dosis requeridas son 4 veces superiores a las de la terapia génica. Si tenemos en cuenta el riesgo de malignidad de estos pacientes, está justificado el empleo de menores dosis de quimioterapia para promover un prendimiento eficaz de los progenitores con la menor toxicidad posible, como demuestran los autores en el presente trabajo. 

Desde el punto de vista de la eficacia, valorado en términos de reconstitución inmunológica, el estudio demuestra recuperación de los linfocitos T, B y NK. En cuatro de seis casos los pacientes se vuelven independientes de la administración de gammaglobulina (a los 24 meses de seguimiento), necesaria en el periodo previo al tratamiento para evitar las infecciones graves. Este resultado es igual o superior al obtenido mediante el TPH.   

Adicionalmente, la recuperación inmunológica permite suspender los tratamientos profilácticos previos al procedimiento para evitar infecciones graves, incluso amenazantes para la vida. Dichas infecciones por virus, bacterias, hongos y/o parásitos condicionan incluso el resultado del tratamiento, como puede observarse en el paciente ART010, con pobre reconstitución posiblemente derivado de la infección previa por citomegalovirus con resistencia a antivirales (Tabla 1). 

La alta tasa de anemia hemolítica autoinmune (cuatro de nueve a un año de seguimiento) obliga al seguimiento a largo plazo de esta complicación, probablemente relacionada más con la enfermedad de base (es una posible complicación de la IDCG, como sucede en el subtipo de inmunodeficiencia combinada grave, la ligada al cromosoma X), como reconocen los autores en cuanto a las limitaciones al final del artículo) que con el procedimiento de terapia génica. 

El pobre prendimiento de las células en el linaje mieloide (la inserción del vector con el gen corregido en las células que no son los linfocitos) (Figura 3) es un fenómeno derivado del menor uso de busulfán, que posiblemente deberá mejorarse en el futuro. Se requiere más tiempo de seguimiento para conocer las implicaciones que ello pueda tener. 

En resumen, se puede decir que el trabajo constituye un avance en el desarrollo de tratamientos más seguros y eficaces para los niños burbuja con este tipo de enfermedad en concreto. 

Teniendo en cuenta los criterios de cribado neonatal de la Organización Mundial de la Salud (Wilson y Jungner, 1968), uno de los requisitos para la implementación de un programa de cribado es la existencia de un tratamiento curativo con la mínima toxicidad posible. Los resultados del presente trabajo avalan la posibilidad de ofrecer a los pacientes con esta enfermedad un tratamiento curativo con la mínima toxicidad posible. 

¿Qué implica para los niños de nuestro país que puedan presentar esta enfermedad? A pesar de que la estrategia de cribado al nacimiento —junto con el resto de las pruebas endocrinometabólicas— se ha demostrado coste efectiva, en nuestro país está únicamente implementado a nivel poblacional en Cataluña desde 2017. Varias Comunidades Autónomas han manifestado su interés o lo han implementado recientemente en su legislación como paso previo a la implementación de facto.

Es un trabajo excelente llevado a cabo por un equipo puntero en la materia. Los datos aportados son robustos y, aunque diez pacientes puedan parecer muy pocos, en entidades tan infrecuentes como este tipo de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) son más que correctos.  

Este trabajo suma otra IDCG al grupo de inmunodeficiencias primarias que se pueden tratar mediante terapia génica. Esta técnica, cuando funciona correctamente como en este caso, acostumbra a aportar resultados similares o incluso mejores que el trasplante de precursores hematopoyéticos con menor toxicidad, al no infundir células "externas" al paciente sino modificar genéticamente sus propias células.  

Un tema importante del estudio es que la práctica totalidad de los pacientes incluidos se habían diagnosticado mediante cribado neonatal, por lo que se aplicó la terapia génica en pacientes libres de complicaciones de su enfermedad. Este punto refuerza aún más la importancia del binomio cribado neonatal-terapia génica en el tratamiento de estas y otras enfermedades genéticas. 

La principal limitación del estudio es el relativo pequeño número de pacientes que se beneficiarán de este tratamiento, porque para el resto de IDCG con defectos genéticos distintos habrá que realizar estudios de las mismas características. Del mismo modo, como comentan los autores, se necesita un seguimiento más prolongado para determinar el beneficio del tratamiento en los defectos no inmunológicos de esta enfermedad.

El estudio es excelente y los resultados son espectaculares: han conseguido reconstitución inmunológica en todos los casos (10/10). El artículo es científicamente muy sólido. El seguimiento está muy bien realizado y los resultados médicos e inmunológicos son consistentes. El procedimiento obtiene resultados superiores a los que se consiguen con el tratamiento estándar, el trasplante de médula ósea. 

Las inmunodeficiencias primarias fueron las primeras enfermedades genéticas que se trataron mediante terapia génica, especialmente sus formas más graves, que son letales sin tratamiento, las que se denominan Inmunodeficiencias Severas Combinadas (SCID). Actualmente los vectores lentivirales que se utilizan, como el que se ha usado en este caso, aseguran un margen de seguridad muy elevado, con menores efectos secundarios que el tratamiento clásico, el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Esto los ha convertido en el tratamiento de primera línea en los países que poseen está tecnología (USA, UK, Francia, Alemania, Italia, etc.). 

No se trata de una terapia muy novedosa, ya que se ha ensayado previamente en otras inmunodeficiencias primarias (SCID-X, WAS, etc) con resultados similares. La novedad es la patología en la que se ha utilizado, pero su uso en este caso en concreto se limita a esta única enfermedad, muy rara por otra parte.  

En cuanto a las limitaciones, básicamente hay dos. España es el único gran país de la Unión Europea que no dispone de la terapia génica para este tipo de patologías (inmunodeficiencias primarias) o similares (talasemia u otras enfermedades genéticas de la sangre). Esto se debe a la atomización de nuestro sistema sanitario, así como a la carencia de un Centro Nacional de Inmunología, del que sí disponen otros países de nuestro entorno, incluso con un PIB inferior al nuestro. 

La otra limitación se debe a que es una variante de SCID muy rara (SCID-ART, por la proteína Artemis), aunque en EEUU es algo más frecuente al encontrarse en personas de origen Navajo/Apache. En nuestro país hay muy pocos casos. Cada variante de la enfermedad solo se puede tratar con un vector de terapia génica hecho exprofeso para cada gen responsible. En el caso de SCID hay más de 40 genes implicados. 

Otra limitación, aunque en este caso previa, deriva del hecho de que en España, con la excepción de Cataluña, no se lleva a cabo un despistaje de estas enfermedades en el estudio perinatal, la famosa prueba del talón que se hace a todo recién nacido. Estos tratamientos tienen un efecto aún más beneficioso si se hacen antes de que el niño o la niña empiecen a tener infecciones graves, pero también son efectivos en niños lo más jóvenes posibles. Ambas cosas se consiguen con la introducción de estos estudios en la prueba del talón, como ya se hace en EEUU y en muchos países europeos, además de Cataluña. 

El artículo es excelente en metodología y en formato. La revista NEJM es un seguro de la calidad del mismo y el equipo investigador (Dra. Puck) es referente en el campo desde hace más de 30 años. 

La terapia génica es una estrategia terapéutica actual, relevante y necesaria cuando otras soluciones terapéuticas fallan en enfermedades altamente letales como es el caso de los SCID [Inmunodeficiencias Severas Combinadas]. Deben poden llegar al mercado como llegó la terapia génica para ADA-SCID, otra forma frecuente de SCID. 

La relevancia de la terapia génica queda clara en esta revisión por el referente mundial en la misma, el profesor Alain Fisher: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36434109/

Las limitaciones mas importantes son las económicas. También el riesgo de oncogénesis [desarrollo de tumores] de cualquier terapia génica, que no se ha visto en este ensayo.