Estos premios reconocen lo que se ha convertido en el avance más significativo de la Inteligencia Artificial. Los métodos implementados por Demis Hassabis y John M. Jumper para la predicción de la estructura de proteínas a partir de su secuencia —AlphaFold basado en DeepNN— se han convertido en un recurso imprescindible en biotecnología y biomedicina. Una diferencia fundamental respecto a otros desarrollos de IA, por ejemplo, el popular ChatGTP, es que estas predicciones de estructura vienen acompañadas de un índice de confianza en la calidad del resultado. No menos importante es la contribución de David Baker, que durante años ha sido el líder en el campo de la aplicación de la IA al diseño de nuevas proteínas, con resultados impresionantes en el diseño de proteínas con nuevas propiedades con aplicaciones en biotecnología. Su investigación ha abierto nuevos caminos a la exploración del espacio de proteínas con repercusiones prácticas y científicas. 

Es de destacar que David Baker ha liderado tanto el movimiento por la publicación de abierta del software como por el uso responsable de estas nuevas tecnologías. Desafortunadamente, el trabajo de Demis Hassabis y John M. Jumper representa una página menos brillante en este sentido puesto que, aunque sus primeros desarrollos (AlphaFold 1 y 2) fueron en código abierto, los siguientes (AlphaFold 3) no lo han sido, creando una gran controversia en la comunidad científica. Modestamente, estoy muy contento de ver que mis desarrollos de los primeros métodos para la obtención de constricciones a partir de alineamientos de secuencias (mutaciones correlacionas) en los 90’ son reconocidos por la comunidad como la pieza clave sobre la que se construyen estos nuevos métodos.

El Premio Nobel de Química de 2024 reconoce el espectacular avance obtenido en estos últimos años en la ingeniera de proteínas por métodos teóricos. La academia reconoce el trabajo del padre del campo D. Baker, el cual ha contribuido a un avance continuado y sistemático en nuestra capacidad de predicción del plegamiento de las proteínas, y el más reciente trabajo de Jumper y Hassabis, los autores principales de AlphaFold, un algoritmo disruptivo de predicción de estructura basado en inteligencia artificial, que en pocos años ha revolucionado y democratizado el campo de la biología estructural de proteínas. 

Los avances premiados por la academia han permitido no solo asignar estructura a secuencias de aminoácidos, sino también diseñar nuevas proteínas con secuencias y funciones no exploradas por la naturaleza, abriendo posibilidades insospechadas en la ingeniería molecular.

Me parece uno de los Nobel más merecidos. Baker ha sido líder de la más grande revolución en biociencias de los últimos años, ser capaces de empezar a dominar el lenguaje de las proteínas. Ahora somos capaces de predecir la estructura espacial y del diseño de proteínas sintéticas, ambas, cosas imposibles hace muy poco.

Las dos líneas de investigación reconocidas con el Premio Nobel de Química de este año son claramente disruptivas. La función de una proteína depende de su estructura y esta, a su vez, de la secuencia. Las secuencias se pueden leer fácilmente, las estructuras llevan mucho esfuerzo determinarlas. El paso de una secuencia de aminoácidos a una estructura tridimensional en la célula depende fundamentalmente de las leyes de la física, que son conocidas, pero implican millones de interacciones y posibilidades. 

Desde hace décadas, pensábamos que podríamos llegar a reconstruir la forma en la que pliega una cadena de aminoácidos siguiendo esas leyes y todos los pasos se quedaron cortos. Hassabis y Jumper tomaron un atajo y usaron modelos de inteligencia artificial entrenados en bases de datos de estructuras ya determinadas por cristalografía. Aunque esté método es básicamente una caja negra que no explica el proceso de plegamiento, es capaz de predecir con sorprendente exactitud las estructuras sólo a partir de las secuencias. 

Alphafold es ya una herramienta imprescindible en la investigación biológica, donde ya ha abierto nuevos horizontes. Por su parte, Baker ha demostrado el poder de diseñar plegamientos que no existen en la naturaleza usando los mismos bloques de construcción que esta utiliza. En definitiva, ha abierto la puerta a una nueva química inspirada en la naturaleza con la capacidad de generar proteínas sintéticas con propiedades interesantes. 

Es maravilloso ver que este campo de investigación recibe una merecida atención. Estamos viendo los primeros atisbos de una nueva era en biología. Los conjuntos de datos masivos disponibles públicamente, combinados con el aprendizaje profundo, están permitiendo descubrimientos que están transformando la atención sanitaria, el descubrimiento de fármacos, la ciencia de los materiales y mucho más. Esto es solo el principio. 

Es estupendo que se reconozca el trabajo computacional por su impacto en la biología y la bioquímica. Los galardonados han utilizado en su mayor parte datos que están a disposición del público; el impacto y la novedad de su trabajo proceden realmente de los enfoques de modelización. Su trabajo es un gran ejemplo de cómo la ciencia básica puede tener un impacto que se extiende a diversas aplicaciones. Con los avances tecnológicos de las últimas décadas y la cantidad y calidad de los datos generados por la comunidad científica, este es realmente el siglo de la biología y, en particular, de la biología cuantitativa y predictiva. 

El problema de predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos, conocido como el ‘problema del plegamiento de proteínas’ (protein folding problem), ha sido un desafío central no solo para la biología, sino también para la Química y la Física. Su importancia radica en que comprender cómo las proteínas se pliegan es crucial para entender su función en los organismos y, por extensión, en la vida misma. Además, esta comprensión tiene aplicaciones prácticas significativas, como el diseño de enzimas optimizadas para procesos industriales y el desarrollo de anticuerpos para combatir diversas enfermedades. 

La razón por la que es tan importante conocer la estructura tridimensional de una proteína es que su función depende principalmente de su forma y no solo de la secuencia específica de aminoácidos. Es posible que secuencias muy diferentes den lugar a formas similares con funciones prácticamente iguales, al igual que pequeños cambios en una secuencia proteica pueden desnaturalizarla y destruir su función. Durante décadas, la Física ha tratado de predecir estas estructuras mediante la modelización de las interacciones entre los aminoácidos. Sin embargo, el reto es doble: primero, es necesario modelar con precisión estas interacciones, lo cual requiere campos de fuerzas muy bien calibrados; segundo, incluso con una buena modelización, encontrar la estructura de mínima energía (es decir, el estado de equilibrio) resulta extremadamente lento desde el punto de vista computacional. Esto se debe a que el plegamiento de proteínas es un problema de optimización altamente complejo, con muchas interacciones que pueden ser opuestas en naturaleza. Hasta la fecha, las simulaciones de dinámica molecular solo han podido reproducir eficazmente las estructuras de proteínas muy pequeñas. 
 
En la última década, el enfoque hacia el problema del plegamiento de proteínas cambió de forma radical, principalmente debido a la acumulación masiva de secuencias proteicas en bases de datos, algo que fue posible gracias a la drástica reducción en los costos de la secuenciación genómica. La nueva idea era simple pero innovadora: aunque no comprendemos completamente cómo modelar las interacciones entre los aminoácidos, ahora tenemos acceso a una enorme cantidad de datos sobre secuencias proteicas y sus variaciones mutacionales viables, es decir, aquellas que han sobrevivido a la presión evolutiva. 
 
En lugar de tratar de modelar las interacciones a nivel físico, los investigadores comenzaron a estudiar estadísticamente familias de ‘proteínas homólogas’, es decir, secuencias con funciones similares en organismos diferentes pero relacionadas evolutivamente. A partir de estos datos, pudieron inferir dos cosas clave: primero, qué aminoácidos no podían mutar de manera aislada sin desnaturalizar la proteína; y segundo, qué pares de aminoácidos debían estar en contacto en la estructura tridimensional, ya que una mutación en uno de ellos desestabilizaría esos contactos críticos y, con ello, la estructura. 
 
Este enfoque bioinformático, completamente ‘basado en datos’ (data-driven), junto con la mejora en los modelos que permitían identificar correlaciones más allá de pares de aminoácidos, permitió aprender de manera efectiva las ‘ligaduras mutacionales importantes’, es decir, las restricciones sobre cómo podían cambiar los aminoácidos sin alterar la función de la proteína. Posteriormente, esta estrategia se combinó con métodos de ‘aprendizaje automático supervisado’, donde los modelos aprendían a predecir la estructura tridimensional de proteínas cuyas estructuras ya se conocían, utilizando sus secuencias como base de entrenamiento. 
 
Este enfoque culminó en un hito histórico en 2020, durante la competición CASP (Critical Assessment of Structure Prediction), cuando AlphaFold2 logró predecir con gran precisión la estructura de proteínas que nunca antes habían sido resueltas experimentalmente. Sorprendentemente, esto incluyó proteínas con secuencias muy diferentes de las estudiadas previamente, donde los métodos tradicionales fallaban estrepitosamente. Así, el problema del plegamiento de proteínas se resolvió de manera práctica, no a través de la modelización física detallada de sus componentes, sino imitando patrones de los datos evolutivos almacenados. 
 
Este logro ha supuesto una verdadera revolución en la biología computacional, donde la combinación de grandes volúmenes de datos con el poder de la inteligencia artificial ha superado décadas de intentos basados exclusivamente en modelos físicos. 

El Premio Nobel de Química otorgado a David Baker, Demis Hassabis y John M. Jumper representa un momento crucial en el campo de la biología estructural y el diseño de proteínas. La combinación del diseño computacional de proteínas y la predicción exacta de sus estructuras señala el comienzo de una nueva era en la biología sintética y la medicina de precisión. La capacidad de crear y predecir estructuras proteicas no solo constituye un avance técnico significativo, sino que tiene el potencial de revolucionar campos clave como la biomedicina, la biotecnología y el desarrollo de terapias personalizadas. 

Estoy muy contenta de que se reconozca con el premio Nobel de Química el campo del diseño computacional de proteínas juntamente con el desarrollo de la herramienta AlphaFold2. AlphaFold2 demostró en la conferencia protein-structure prediction challenge (CASP) de 2020 su capacidad de predecir la estructura 3D de las proteínas con elevada precisión, y desde entonces el número de métodos basados en “deep learning” para su aplicación en el campo del diseño de proteínas ha aumentado exponencialmente. “It will change everything”, “it’s a game-changer”, estos son algunos de los titulares que se publicaron en su momento. 

La realidad es que el campo del diseño de proteínas está avanzando a una gran velocidad, cada día se publican artículos científicos centrados en inteligencia artificial, y en los últimos 4 años hemos avanzado muchísimo, diseños de proteínas que antes necesitaban de años de investigación ahora gracias a AlphaFold2 y los métodos desarrollados por el grupo de Baker (entre otros) se pueden solucionar en cuestión de minutos.

El diseño computacional de proteínas se fundamenta en algoritmos de predicción tanto de estructuras proteicas de secuencia conocido, como de los aminoácidos que estabilizan dichas estructuras. Las repercusiones de estas metodologías en los campos de la biología estructural, la biomedicina y los nuevos materiales, son extraordinarias. Por un lado, está permitiendo acelerar exponencialmente la elucidación de la forma tridimensional de receptores, señalizadores moleculares, factores de transcripción, enzimas, anticuerpos, etc., y por otro ha abierto de manera imparable nuevos ámbitos de investigación dedicados a crear estructuras proteicas no existentes en la naturaleza con propiedades ‘a la carta’, tales como fármacos biológicos, vacunas, catalizadores, etc.  

El Premio Nobel en Química 2024 concedido a Baker, Hassabis y Jumper reconoce la enorme relevancia y utilidad de herramientas computacionales para el avance del conocimiento en biología estructural y su aplicación en la generación de nuevas terapias, materiales y biorreactores. 

Las proteínas están formadas por pequeños bloques, llamados aminoácidos, que se organizan para crear una gran variedad de formas que les permiten desarrollar sus funciones. Hasta los avances realizados por los investigadores recipientes del premio Nobel de Química 2024 existía el dogma que no se podía predecir la estructura de una proteína, y por ello, su función, tan solo 'leyendo' su secuencia de aminoácidos, de la misma manera que ocurre con nuestro código genético. Eran entonces necesarios estudios biofísicos, como la cristalografía de rayos X, resonancia magnética nuclear o cryo-microscopía electrónica, esta última también galardonada con el premio Nobel de Química en 2017 por sus avances, que no siempre llegaban a buen término. 

Los descubrimientos y avances del Premio Nobel de Química 2024 son capaces de traducir esa lectura de aminoácidos, predecir su estructura y, a su vez, ayudar a entender su función, todo ello computacionalmente, y apoyado por otras técnicas experimentales para su validación. El impacto de estos avances abarca todos los campos de la biología fundamental (humana, animal o vegetal), medicina o desarrollo de nuevos medicamentos. Estos avances, conjuntamente con los recientes en computación e inteligencia artificial, podrían posicionar a la sociedad en un momento de progreso tan importante como el vivido en la revolución industrial.

El premio Nobel otorgado a Baker, Hassabis y Jumper es sin duda un reconocimiento merecido y resalta entre otras cosas el gran potencial de las capacidades computacionales para resolver preguntas científicas. Sus recientes contribuciones han transformado radicalmente el campo de la biología estructural acelerando entre otras cosas la investigación en el diseño de fármacos. No es posible vivir este momento sin asombrase al comprobar que lo que antes implicaba años de investigación ahora puedes tenerlo con un simple clic, aunque detrás de ese clic también hay muchos años de investigación y trabajo. Hoy en día es sin duda la demostración con mayor impacto del uso de la inteligencia artificial que resuelve uno de los temas más complejos en biología. Es, además, un reconocimiento al área de la biología computacional y la bioinformática que en mi opinión va a continuar transformando la investigación científica.

Este trabajo da respuesta a uno de los grandes desafíos en biología, como predecir la estructura de las proteínas a partir de la secuencia codificada en el ADN y con un alto grado de fiabilidad. Predicciones de estructuras para cientos de millones de proteínas diferentes están ya disponibles para todo el mundo en los bancos de datos del EMBL EBI y los programas y algoritmos de predicción desarrollados por estos equipos se han convertido en una herramienta indispensable en la mayoría de los laboratorios de biología. Nos permiten, por ejemplo, entender la relación entre la estructura y la función de una proteína, porque ciertas mutaciones genéticas pueden dar lugar a enfermedades o cómo las proteínas interaccionan entre sí para llevar a cabo funciones más complejas. Era un premio esperado y demuestra como las nuevas tecnologías de inteligencia artificial pueden contribuir a resolver problemas científicos muy complejos.