Me encanta el trabajo. Se trata de un trabajo muy bien dirigido y abordado. Usa un número de voluntarios muy bueno: 1.000 voluntarios con 200 por década (100 y 100 por género). Recogen muestras y un número de más de 100 variables sociodemográficas y ambientales.  

Estoy convencido que de este estudio saldrán más trabajos, puesto que habrá más resultados por la metodología empleada.  

Ayuda a explicar posibles alteraciones en la respuesta inmunitaria que vemos frecuentemente en la clínica de los fumadores (y habitualmente con sobrepeso) que llegan al entorno de los 60 años con sospecha de inmunodeficiencia secundaria al tabaquismo en el contexto de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y donde se ve con relativa frecuencia una hipogammaglobulinemia [baja concentración de anticuerpos].  

El trabajo aporta datos de inflamación por activación tanto de la respuesta inmunitaria adaptativa como de la innata, que contribuyen a complicar la evolución de la EPOC. 

Relacionan las variables recogidas con datos de producción de citocinas de la respuesta inmunitaria producidas en el sobrenadante de sangre completa de los voluntarios sometidos a distintos estímulos por microorganismos y por estímulos policlonales no específicos, lo cual es más consistente y plausible desde el punto de vista biológico, a diferencia de muchos estudios donde se estudian citocinas en el suero, donde sabemos que hay mucha variabilidad.  

Las limitaciones las identifican muy bien los autores, de forma especial la necesidad de una cohorte de validación. A partir de este estudio se plantearán validaciones casi con total seguridad.  

En definitiva, un trabajo de gran interés y con traslación clínica clara en un problema prevalente como la EPOC, que cursa con exacerbaciones e infecciones de repetición y que hacen muchas veces sospechar de una alteración inmunológica. Como indica el trabajo, el tabaquismo por sí mismo altera la respuesta inmunitaria, demostrado de forma muy elegante.

El artículo, publicado en Nature por el consorcio Millieu Interieur e investigadores franceses del Instituto Pasteur de París y del Karolinska en Suecia, ha llevado a cabo un estudio sistemático de los niveles de sustancias (denominadas citocinas) que libera el sistema inmunitario en respuesta a una infección o a un daño (como puede ser la exposición a tabaco de fumadores).  

Ya la investigadora Polly Matzinger propuso a finales de los años 90 que el sistema inmunitario es un sistema de control interno del organismo y que se activa en situaciones no solo de infección, sino también de daño y peligro. Es por esto por lo que analizar qué elementos pueden modular al sistema inmunitario es muy importante, ya que no solo los patógenos pueden hacerlo, y uno de ellos puede ser el tabaco.  

Estos investigadores han analizado el efecto de varios parámetros como la edad, sexo y el hábito tabáquico, entre otros. Su intención era estudiar de qué forma se afecta el sistema inmunitario en respuesta a determinados estímulos, que se analizaron in vitro, estudiando la producción de citocinas que se relacionan con el tipo celular que las produce. Encontraron que la edad, sexo, variaciones genéticas, niveles de metilación del ADN y subtipos celulares, infección por citomegalovirus e índice de masa corporal, junto al hábito tabáquico son las variables más importantes en lo que respecta a los cambios que observan en la producción de citocinas.  

En este trabajo han mostrado que ser fumador modifica el sistema inmunitario. Pero lo importante es que lo hace de forma persistente y que incluso al dejar de fumar sus efectos perduran. Si una persona deja de fumar recupera bien la parte de la inmunidad innata, pero no la inmunidad adaptativa (mediada por los linfocitos). Esto indicaría que habría en el sistema inmunitario una ‘memoria de haber fumado’ de forma persistente, lo que tiene una importante implicación, ya que las personas fumadoras pueden desarrollar otras enfermedades como cáncer, autoinmunidad o alergias, o responder de forma anómala frente a infecciones.  

El trabajo es muy interesante, aunque los resultados tendrían que validarse con otra cohorte, pero abre una línea de estudio para analizar también otros aspectos que podrían actuar sobre el sistema inmunitario, como contaminantes ambientales, agentes químicos, fertilizantes, pesticidas, etc.  

Un aspecto limitante del trabajo es que todos los estudios se han llevado a cabo con células de sangre periférica y no hay datos sobre cómo la exposición del tabaco afecta a nivel respiratorio (como puede ser la mucosa y líquido broncoalveolar).

El artículo de Saint-André et al. demuestra que el tabaquismo altera sustancialmente la respuesta inmunitaria, tanto inespecífica como específica. Es muy sorprendente que, mientras que las alteraciones producidas en la respuesta inespecífica revierten tras abandonar este hábito, alcanzando así la normalidad, los importantes cambios observados en la respuesta específica se mantienen durante años después de dejar de fumar. Los autores demuestran, además, que estos cambios son la consecuencia de modificaciones inducidas por el tabaco en los mecanismos de regulación de importantes genes del sistema inmunitario, y si el tabaco afectase de manera parecida a la regulación de otros genes distintos a los estudiados, ello podría explicar por qué el tabaco es un factor de riesgo tan importante en el desarrollo de tumores en órganos distintos al pulmón. 

Es un trabajo de gran calidad llevado a cabo con rigor científico y los resultados obtenidos son de una gran relevancia médica. No obstante, y en tanto que la amplia población estudiada fue deliberadamente homogénea, nos queda por saber si estos hallazgos se encontrarían también en otras personas con perfiles raciales diferentes al de la cohorte seleccionada.

El estudio es excelente, en especial la selección de la cohorte y que se suma a otras iniciativas nacionales, como se ha hecho en Reino Unido y en Islandia. En España deberíamos tomar ejemplo para poder estudiar en profundidad nuestros propios problemas de salud. El artículo presenta una aproximación experimental excelente y ambiciosa, pero precisamente la magnitud de la cohorte implica ciertas limitaciones experimentales. Las variables analizadas, tabaco e índice de masa corporal, son muy frecuentes, y el estatus CMV [infección por citomegalovirus] se utiliza como un control adicional. 

Los experimentos son adecuados en general, aunque se necesitarán más análisis para verificar las conclusiones. Estoy convencido de que las aportaciones del doctor Luis Quintana Murci son de las más relevantes del artículo, es una gran autoridad en su campo 

Encaja muy bien con los datos epidemiológicos que ya nos decían que el tabaco, además de un efecto carcinogénico directo, tenía efectos sobre el sistema inmunitario. Esto no solo tiene implicaciones con respecto a los cánceres asociados al tabaco: pulmón, laringe, intestinales, etc. La desregulación del sistema inmunitario es un elemento fundamental para la generación y la expansión de las neoplasias. También se conoce desde hace tiempo que el tabaco aumenta la incidencia de las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, tiene efectos perversos sobre el sistema cardiovascular o la fertilidad, y muchos otros efectos negativos. Con este artículo se desvela que una buena parte de ese efecto se debe a una disfunción duradera del sistema inmunitario adaptativo, mientas que su efecto es limitado y reversible en el sistema inmunitario innato, es mucho más duradero sobre los linfocitos y hay una estrecha relación con los años que se ha fumado y la cantidad de tabaco. Este efecto deletéreo tarda mucho en desaparecer al dejar el tabaco. 

Para mí la principal limitación del trabajo es la que comentan los propios autores, que no se han repetido los hallazgos en otra cohorte, aunque yo añadiría algo más: es preciso un estudio más pormenorizado con más variables, por supuesto en un grupo más pequeño de fumadores y controles, con otros tiempos de exposición, curvas de respuesta, etc.