Relacionan el monóxido de carbono exhalado con un menor riesgo de párkinson

Se trata de un estudio observacional muy interesante por su tamaño, más de 500.000 adultos de entre 30 y 79 años seguidos durante unos 12 años y, sobre todo, porque aporta una posible explicación a una asociación que conocemos desde hace décadas: las personas fumadoras presentan un menor riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson. 

La novedad es que los autores han medido directamente el monóxido de carbono (CO) exhalado y han encontrado que, incluso entre personas que nunca han fumado, unos niveles más elevados de CO se asocian con un menor riesgo de párkinson. Esto plantea la posibilidad de que el supuesto efecto protector del tabaco pueda estar relacionado con el CO y no necesariamente con la nicotina. Es una hipótesis interesante, además, porque los efectos potencialmente neuroprotectores del CO ya se habían observado en modelos experimentales. 

El estudio es sólido por su gran tamaño, su carácter prospectivo y la medición objetiva del CO, pero hay que ser prudentes con la interpretación. Al tratarse de un estudio observacional, demuestra una asociación, no una relación causal. Por tanto, estos resultados no significan en ningún caso que fumar sea beneficioso o que se deba fumar para prevenir el párkinson. El tabaquismo sigue siendo una causa importante de cáncer, enfermedad cardiovascular y mortalidad. Además, los participantes del estudio son población china, con unas características genéticas, ambientales, hábitos de consumo y patrones de exposición al humo y a la contaminación que pueden diferir de los de otras poblaciones. Por ello, es prudente no extrapolar directamente estos resultados a otras poblaciones hasta disponer de estudios que reproduzcan la asociación en diferentes contextos. 

Lo más interesante desde el punto de vista clínico es que estos resultados apoyan la investigación sobre el posible uso terapéutico de dosis muy bajas y controladas de CO. Es una vía prometedora, pero todavía experimental y sin ninguna aplicación clínica inmediata. 

El estudio de Bueno-López y colaboradores aporta una nueva pista para entender por qué las personas fumadoras presentan un menor riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson. Tras seguir durante unos 12 años a más de medio millón de participantes de China Kadoorie Biobank, los autores confirman esta asociación y aportan un hallazgo muy interesante: entre las personas que nunca habían fumado, aquellas con mayores niveles de monóxido de carbono (CO) exhalado también presentaban un menor riesgo de párkinson. 

Este resultado sugiere que el menor riesgo de párkinson asociado al tabaquismo podría no deberse al tabaco en sí, sino que el CO podría contribuir, al menos en parte, a explicar esta relación. Esta posibilidad es muy interesante porque durante años se ha planteado que la nicotina podría ser responsable de este efecto, pero los ensayos clínicos realizados hasta ahora no han demostrado que frene la progresión de la enfermedad. 

El estudio destaca por el gran número de participantes, el largo seguimiento y el control de numerosos factores que podrían influir en los resultados (exposición pasiva al tabaco, uso de combustibles sólidos en el hogar, actividad física o nivel socioeconómico). Además, los resultados son coherentes con estudios previos realizados en modelos animales en los que se demuestra que, aunque el CO es muy tóxico a concentraciones elevadas, a dosis bajas y cuidadosamente controladas, puede activar mecanismos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores. 

En cualquier caso, y muy importante, este trabajo no demuestra que fumar proteja frente al párkinson y no ofrece ninguna razón para empezar a fumar ni para no abandonar el tabaco. De hecho, el propio estudio confirma que el tabaquismo aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, enfermedades cardiovasculares, ictus y muerte prematura. 

La investigación presenta algunas limitaciones: al ser observacional, muestra una asociación, pero no demuestra relación causa/efecto; además, el CO exhalado se evaluó únicamente en un momento, al inicio del estudio (utilizando la media de dos mediciones consecutivas), y no puede determinarse con precisión su origen. Aunque estos resultados no cambian por ahora la práctica clínica, abren la posibilidad de explorar el CO a bajas dosis como estrategia terapéutica, una opción que ya está comenzando a evaluarse en pacientes con párkinson. 

El trabajo es epidemiológicamente sólido: diseño prospectivo, más de medio millón de participantes y 12 años de seguimiento. Pero para mí, su interés no está donde parece a primera vista. Confirmar que fumar se asocia con una menor incidencia de párkinson no constituye una aportación decisiva, porque esa observación lleva décadas sobre la mesa. Lo llamativo es el subgrupo de personas que nunca habían fumado: también entre ellas, niveles más altos de monóxido de carbono exhalado se asocian con menos casos posteriores de la enfermedad. Y ahí, la medición es objetiva, con ajustes por las fuentes exógenas previsibles, desde el tabaquismo pasivo hasta el uso doméstico de combustibles sólidos.  

No obstante, una asociación no implica un efecto protector. El monóxido de carbono podría participar en algún mecanismo de protección o limitarse a señalar otros procesos biológicos o exposiciones que sí influyen en el riesgo. El estudio no distingue entre ambas cosas.  

El mecanismo es plausible. Producimos monóxido de carbono de forma endógena a través de la vía de la hemooxigenasa y existen resultados experimentales que lo relacionan con la respuesta al estrés oxidativo y con efectos neuroprotectores, disminuyendo la agregación de α-sinucleína en modelos animales.  

El mensaje para la población debe ser inequívoco. Estos resultados no justifican empezar a fumar ni retrasar el abandono del tabaco; el propio estudio encuentra, como cabía esperar, más cáncer de pulmón, más enfermedad cardiovascular y mayor mortalidad entre los fumadores. Tampoco justifican exponerse deliberadamente a un gas que provoca intoxicaciones graves.  

Queda, además, una limitación que se pasa por alto con facilidad. Que algo se asocie con una menor aparición de la enfermedad no dice nada sobre si administrarlo frenaría su progresión en alguien ya diagnosticado. Son dos preguntas distintas y esta investigación solo aborda la primera. Antes de hablar de aplicaciones clínicas, habría que reproducir la observación en otras poblaciones y demostrar la seguridad y la eficacia en ensayos controlados. Aquí hay una hipótesis que merece la pena explorar, pero hasta el momento no hay ninguna razón para cambiar la práctica clínica ni las políticas de prevención del tabaquismo. 

¿La investigación es de buena calidad? 

"Es un trabajo bien diseñado y ejecutado por un grupo experto en epidemiología. El análisis es meticuloso. El único aspecto que hay que considerar es que es un período de seguimiento relativamente corto para enfermedades como la enfermedad de Parkinson (EP), que tienen una edad de inicio tardía, con lo que pueden estar detectando menos casos de los que se produzcan en esa muestra".  

¿Cómo encaja con la evidencia existente? 

"Es consistente con los estudios epidemiológicos que muestran una reducción del riesgo de desarrollar EP en los fumadores, incluso de mayor magnitud que en el este estudio".  

¿Pueden motivar este tipo de hallazgos que las personas fumen o no dejen de fumar? 

"No, los riesgos para la salud asociados al tabaquismo son bien conocidos y severos. De hecho, el estudio sugiere que el efecto protector se puede disociar entre el efecto del monóxido de carbono (CO) y el causado por otros compuestos presentes en el tabaco como la nicotina, que se pensaba que estaba relacionada de forma causal, aunque sin clara evidencia. También es cierto que este estudio no puede demostrar que no lo esté (la nicotina u otros compuestos del tabaco), pero presenta evidencia de una correlación inversa de los niveles de CO con el riesgo de desarrollar EP en no fumadores, que es la contribución más relevante desde mi punto de vista".   

¿Qué implicaciones tienen estos hallazgos para la práctica clínica?  

"En este momento no tienen implicación clínica directa. Se están explorando estrategias para activar la producción de CO endógeno como antioxidante indirecto por su capacidad de activar la hemo-oxigenasa 1 y otros mecanismos antioxidantes".  

¿El estudio tiene alguna limitación importante que haya que tener en cuenta? 

"Creo que la principal limitación es el relativamente corto período de seguimiento para enfermedades como la EP que tienen una edad de inicio tardía, y en quizás el hecho de realizar solo una medida del CO exhalado que puede ser no representativo de la exposición real en el tiempo".   

¿La investigación es de buena calidad? 

"Se trata de una investigación de muy buena calidad, basada en un estudio epidemiológico con un diseño metodológico coherente y sólido, y con una muestra muy amplia y seguimiento a largo plazo.   

Una de las limitaciones inherentes a los estudios epidemiológicos es la dificultad para controlar todos los factores que pueden confluir a lo largo de la vida de una persona y que potencialmente pueden influir en las asociaciones observadas. Aunque una muestra de gran tamaño no elimina completamente esta limitación, sí contribuye a minimizarla y aporta una mayor solidez a los resultados.   

En conjunto, considero que es un estudio muy bien realizado y que aporta información relevante para comprender mejor la relación entre el tabaquismo y la enfermedad de Parkinson".   

¿Cómo encaja con la evidencia existente?   

"El estudio encaja bien con la evidencia previa, ya que reproduce una asociación epidemiológica conocida desde hace décadas: las personas fumadoras presentan, estadísticamente, un menor riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson.   

Sin embargo, para mí, una de las principales aportaciones del trabajo es que permite concretar esta asociación en un factor específico: el monóxido de carbono (CO) exhalado. Es especialmente interesante que esta asociación se observe incluso en personas que nunca han fumado. Esto plantea la posibilidad de que la asociación descrita históricamente entre tabaquismo y menor riesgo de enfermedad de Parkinson no dependa necesariamente del tabaco en sí mismo o de todos sus componentes, sino que pueda estar mediada, al menos parcialmente, por factores específicos relacionados con el CO.   

Históricamente se ha planteado otra explicación para esta asociación inversa. La dopamina desempeña un papel fundamental en los mecanismos de recompensa y adicción y, dado que la enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida progresiva de dopamina, se ha sugerido que las personas en fases muy iniciales o prodrómicas de la enfermedad podrían presentar una menor predisposición a desarrollar conductas adictivas, entre ellas el tabaquismo. Según esta hipótesis, no sería fumar lo que reduciría el riesgo de párkinson, sino que una enfermedad de Parkinson todavía no diagnosticada podría reducir la probabilidad de convertirse en fumador. Este estudio aporta nuevos elementos para interpretar esta relación".   

¿Pueden motivar este tipo de hallazgos que las personas fumen o no dejen de fumar?   

"No deberían hacerlo. De hecho, considero que el mensaje del estudio va precisamente en la dirección contraria. 

El trabajo no identifica el tabaco como un factor protector, sino que apunta hacia un elemento específico que podría contribuir a explicar la asociación epidemiológica observada. Esto es importante porque permitiría, eventualmente, estudiar ese mecanismo sin necesidad de exponerse a los efectos perjudiciales del tabaco.   

Además, el propio estudio muestra que fumar se asocia con una mayor incidencia de infarto de miocardio, ictus y mortalidad por cualquier causa. Por tanto, estos resultados no justifican en absoluto empezar a fumar ni continuar fumando.   

Incluso en el supuesto hipotético de que fumar tuviera algún efecto protector frente al párkinson, el balance riesgo-beneficio seguiría siendo claramente desfavorable. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad tratable y, en muchos pacientes, presenta una evolución relativamente benigna durante muchos años. No tendría ningún sentido intentar reducir su riesgo aumentando al mismo tiempo el riesgo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, cáncer y mortalidad. Conclusión: fumar es malo".   

¿Qué implicaciones tienen estos hallazgos para la práctica clínica?   

"A día de hoy, son escasas y las recomendaciones no deberían cambiar: fumar sigue siendo perjudicial para la salud y debe desaconsejarse.   

La importancia del estudio es fundamentalmente científica, porque ayuda a comprender mejor una asociación epidemiológica conocida. En ciencia es esencial diferenciar asociación de causalidad. Que dos fenómenos estén asociados no significa necesariamente que uno sea la causa del otro. Sabemos desde hace tiempo que fumar se asocia con una menor incidencia de enfermedad de Parkinson, pero eso no demuestra que fumar sea la causa de esa reducción del riesgo. Identificar los factores biológicos concretos que explican esta asociación y determinar si alguno de ellos tiene realmente una relación causal es el siguiente paso.   

Si futuros estudios experimentales aportaran una base biológica sólida a la posible función del monóxido de carbono (que este estudio no demuestra), podría plantearse eventualmente un ensayo clínico para estudiar sus efectos mediante una forma de administración controlada y segura, sin ninguna necesidad de fumar. Solo entonces podríamos hablar de una posible aplicación terapéutica. A día de hoy, estamos lejos de poder hacer esa recomendación".   

¿El estudio tiene alguna limitación importante que haya que tener en cuenta?   

"La principal limitación deriva de su propia naturaleza epidemiológica. El estudio permite identificar asociaciones, pero no establecer una relación causal ni demostrar por sí mismo el mecanismo biológico que las explica. Los estudios epidemiológicos están, además, condicionados por múltiples factores de confusión potenciales relacionados con los hábitos de vida, el entorno, las características individuales y las exposiciones acumuladas a lo largo de los años. En este trabajo, el gran tamaño de la muestra y la solidez del diseño permiten minimizar considerablemente estas limitaciones, aunque no eliminarlas por completo.   

Por tanto, los resultados deben interpretarse como una evidencia sólida de asociación y como una hipótesis interesante para continuar investigando, pero no como demostración de una relación causa-efecto.   

En conjunto, considero que es un estudio de calidad que ayuda a poner en contexto la conocida relación entre tabaquismo y enfermedad de Parkinson y, sobre todo, abre una vía para comprender qué mecanismos pueden estar realmente detrás de esta asociación". 

"Se trata de un trabajo inmenso con una población muy amplia realizado en China, con excelente metodología clínica y de laboratorio. El estudio examina un mecanismo concreto, hasta ahora no evaluado con tanta profundidad y rotundidad, relativo al papel del monóxido de carbono (CO) como agente causalmente relacionado con la menor incidencia de enfermedad de Parkinson (EP) entre los fumadores habituales”.

¿La investigación es de buena calidad?

"La investigación es de excelente calidad por el número de sujetos, el riguroso método de inclusión y definición de los diferentes grupos (fumadores habituales, fumadores pasados u ocasionales y nunca fumadores), la medición de CO y por el análisis detallado de muchos posibles factores asociados que puedan influir en los hallazgos".

¿Cómo encaja con la evidencia existente?

"Ratifica rotundamente la asociación entre fumar y menor riesgo de desarrollar EP. También ratifica otras asociaciones conocidas en la población caucasiana, como moderada mayor incidencia de EP en hombres que en mujeres, la relación directa con edad y riesgo de padecer EP, etc. Pero el dato más original y relevante es que encuentran sin ninguna duda estadística una relación inversa entre nivel de CO y el riesgo de desarrollar EP. Así, en la población que nunca ha fumado, los niveles de CO son los más bajos de todo el estudio y la incidencia de EP mayor".

¿Pueden motivar este tipo de hallazgos que las personas fumen o no dejen de fumar?

"No debería en absoluto. Como repetimos habitualmente, este es un dato de valor científico que puede servir para entender la relación con el tabaco y un posible efecto neuroprotector del CO, que habría que explotar de otra manera".

¿Qué implicaciones tienen estos hallazgos para la práctica clínica?

"Esencialmente ninguno. Un estudio publicado en el 2023 reveló que el uso diario de nicotina no conllevó ninguna mejoría en el estado parkinsoniano y, por el contrario, hubo un cierto empeoramiento.

Importante: para los que ya sufren EP no tiene en absoluto ningún sentido comenzar a fumar, que casi con seguridad redundaría en un empeoramiento de la salud en general y del estado neurológico. Esto debe entenderse sin ninguna duda.

Como dice el lema, "fumar mata", y los efectos contra la salud en general son mucho más amplios e intensos que el efecto de reducir la incidencia de EP".

¿El estudio tiene alguna limitación importante que haya que tener en cuenta?

"Claro. Aunque la muestra es enorme, hay una desviación hacia edad media en la que la incidencia de EP no es todavía muy alta. Los fumadores habituales y prolongados temporalmente en China, en grandes números, no son aún tan frecuentes, lo cual puede tener un efecto sobre los datos. En cualquier caso, la asociación inversa descrita entre CO y EP es muy robusta. Una limitación más relevante es que el CO es un gas obviamente asociado al cambio del aire por el hecho de fumar, pero a nivel químico es fácil entender que se producen muchos otros cambios directos, de otras moléculas, y también indirectos. Por tanto, en este momento no es posible asegurar ni definir una relación causal directa entre CO y menor incidencia de EP".

Los efectos perjudiciales del tabaco sobre la salud están ampliamente demostrados. El uso y la exposición al tabaco causan cáncer y enfermedades cardiovasculares y respiratorias, responsables de la mayor parte de los siete millones de fallecimientos anuales atribuibles al tabaco en todo el mundo y las cerca de 60.000 muertes que se producen cada año en España. Paradójicamente, diferentes estudios observacionales han mostrado que, en comparación con las personas no fumadoras, quienes fuman parecen presentar una menor incidencia de enfermedad de Parkinson, sin que la causa de esta asociación haya podido ser claramente establecida. 

Aunque hay trabajos experimentales que indican que la nicotina podría tener efectos protectores sobre las neuronas dopaminérgicas que quizá explicarían cierta protección frente a la enfermedad de Parkinson, los estudios clínicos no han mostrado la eficacia de la nicotina en la prevención de esta enfermedad neurodegenerativa.  

En el estudio que acaba de publicarse, los autores plantearon la posibilidad de que fuera otro componente del humo del tabaco distinto a la nicotina, el monóxido de carbono, el que estuviera un efecto protector frente a la enfermedad de Parkinson. Para contrastar esa hipótesis, midieron los niveles de monóxido de carbono de más de medio millón de personas. Después de un seguimiento durante 12 años, se observó que las personas con valores de monóxido de carbono por encima de lo normal reunían porcentajes inferiores de casos de párkinson tanto si se trataba de fumadores expuestos a esa sustancia a través del humo de tabaco, como entre los no fumadores que habían estado expuestos a través del humo emitido por cocinas y chimeneas tradicionales en el hogar. 

Es importante recordar que estos hallazgos no significan un beneficio del uso de tabaco sobre la salud, ya que se sabe que la mitad de las personas que fuman habitualmente mueren por enfermedades causadas por ese consumo, ni desmienten las graves consecuencias sobre la salud que supone la exposición aguda o crónica a un gas tan tóxico como el monóxido de carbono. Sin embargo, y a pesar de las limitaciones metodológicas de los estudios observacionales, los resultados de este trabajo aportan datos para seguir investigando la etiología de enfermedades neurodegenerativas como el párkinson, que quizá ayudarán a mejorar su prevención y tratamiento.

Por llamativo que parezca, sabemos desde hace años que el consumo de tabaco se asocia con un menor riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson. Y, aunque seguimos sin conocer los motivos, distintos estudios señalan a la nicotina como posible responsable. Sin embargo, en pacientes tratados con parches de nicotina no se observaron mejorías y algunos empeoraron levemente. Esto sugiere que podrían ser otros los factores responsables del ‘efecto beneficioso’ del tabaco en esta enfermedad. 

En este estudio se analiza por primera vez la posible relación entre el consumo de tabaco, los niveles de monóxido de carbono exhalados y el riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson. Para ello, se realizó un seguimiento durante más de 10 años a una población de más de 500.000 personas, que incluía individuos fumadores y no fumadores, de distintas regiones de China. Los resultados muestran que en individuos fumadores con mayores niveles de monóxido de carbono exhalado se reduce hasta un 30 % el riesgo de desarrollar párkinson, pero no de otras enfermedades neurodegenerativas. Aunque el resultado más interesante es que el riesgo de desarrollar párkinson se reduce de manera similar en individuos, particularmente mujeres, que nunca fumaron y que registraron mayores niveles de monóxido de carbono exhalado. Esto sugiere que el monóxido de carbono podría ser responsable de los efectos beneficiosos observados en la población fumadora, actuando como mecanismo de defensa. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para conocer los mecanismos implicados y determinar si los resultados serían extrapolables a otras poblaciones, ya que el estudio se centró en una muestra poblacional en China, con características socioeconómicas, ambientales, culturales y genéticas específicas.  

Los resultados apuntan al monóxido de carbono producido por nuestro propio cuerpo como responsable de los efectos positivos del tabaco en pacientes con enfermedad de Parkinson. Y, lo más importante, restarían peso a los componentes del tabaco como factores protectores frente a la enfermedad. Por tanto, es importante subrayar que las evidencias sugieren que la menor incidencia de párkinson entre los fumadores no tendría relación directa con los componentes del tabaco. La identificación de este tipo de factores abriría la puerta a posibles nuevos tratamientos no tóxicos y específicos, que podrían retrasar el desarrollo de la enfermedad, sin las incuestionables consecuencias negativas que el consumo de tabaco tiene sobre la salud humana.